Cell代谢封面：新通路为糖尿病减“副”

在本期Cell旗下Cell Metabolism杂志的封面文章中，研究人员在小鼠血管中发现了控制血压的新生物学通路（被称为Cullin-3通路），这一通路对于糖尿病药物TZD的降压效果很重要，将有助于人们开发副作用小而又有效的糖尿病新药。

　　

生物通报道：许多药物都旨在修复疾病中出现故障的生物学通路。不过有时药物也会影响到其他通路引发副作用甚至导致严重的后果，使药物使用变得弊大于利。用于治疗二型糖尿病的TZD噻唑烷二酮类(thiazolidinedione)药物就是这样。这些药物能够高效控制血糖水平，还能够降低某些患者的血压。但TZD在有些患者体内可能会引发一些与糖尿病无关的严重副反应，包括心力衰竭、骨折、心脏病或膀胱癌等，这样的风险取决于患者自身的身体条件。由于TZD产生的副作用较多，现在这一药物的使用正在逐渐减少。

“我们希望通过研究TZD降低血压的机制，来开发开发特异性更强的药物，既保留TZD的治疗作用又能同时将副作用降到最低，”近期Cell子刊Cell Metabolism杂志封面文章的资深作者，爱荷华大学Carver医学院Curt Sigmund教授说。

TZD药物通过激活PPAR-gamma蛋白起作用，而且PPAR-gamma蛋白的遗传学突变会破坏血管的正常功能，导致高血压。Sigmund及其同事为了揭示PPAR-gamma在血管中的功能，利用表达突变型PPAR-gamma的基因工程小鼠进行研究，该蛋白突变使这些小鼠都患有高血压。

经研究，研究人员在小鼠血管中发现了新的生物学通路（被称为Cullin-3通路），而这一通路对于TZD药物的降血压效果很重要。研究显示，Cullin-3-based泛素连接酶复合体通过调控RhoA GTPase控制着血管平滑肌的张力和动脉血压。而平滑肌PPARγ 核受体和Cullin-3是防止血压过高所必须的。

研究人员发现，血管中Cullin-3的活性对于维持血压正常非常重要，干扰PPAR-gamma会减少Cullin-3的活性，导致血压升高。近来有研究显示，Cullin-3的突变会导致早发型高血压，而这项新研究将帮助人们理解这一现象。

有一些在小鼠中进行的早期研究显示，一些新分子能够从其他途径靶标PPAR-gamma，而不会引发类似TZD的副作用。Sigmund指出，这些新药物分子是否通过Cullin-3通路起作用还有待进一步研究。

“目前一些靶标Cullin-3和其他Cullin蛋白的药物正作为化疗药物经受测试，这使我们这项研究成果更加重要，”Sigmund补充道，“我们建议应对接受上述治疗的患者进行血压监控。”

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Cullin-3 Regulates Vascular Smooth Muscle Function and Arterial Blood Pressure via PPAR and RhoA/Rho-Kinase

Dominant-negative (DN) mutations in the nuclear hormone receptor peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR) cause hypertension by an unknown mechanism. Hypertension and vascular dysfunction are recapitulated by expression of DN PPAR specifically in vascular smooth muscle of transgenic mice. DN PPAR increases RhoA and Rho-kinase activity, and inhibition of Rho-kinase restores normal reactivity and reduces arterial pressure. RhoBTB1, a component of the Cullin-3 RING E3 ubiquitin ligase complex, is a PPAR target gene. Decreased RhoBTB1, Cullin-3, and neddylated Cullin-3 correlated with increased levels of the Cullin-3 substrate RhoA. Knockdown of Cullin-3 or inhibition of cullin-RING ligase activity in aortic smooth muscle cells increased RhoA. Cullin-RING ligase inhibition enhanced agonist-mediated contraction in aortic rings from normal mice by a Rho-kinase-dependent mechanism, and it increased arterial pressure in vivo. We conclude that Cullin-3 regulates vascular function and arterial pressure, thus providing a mechanistic link between mutations in Cullin-3 and hypertension in humans.