PNAS：癌转移的“狼”与“狈”

贝斯以色列女执事医疗中心BIDMC的研究人员领导了一项新研究，发现与MSC接触后，癌细胞中的赖氨酰氧化酶LOX基因被激活，这种基因的表达能够促使转移能力弱的原发瘤细胞扩算到肺部和骨骼中。该研究提前发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网上。

　　

生物通报道：近年来人们逐渐发现影响乳腺肿瘤的不仅是肿瘤中的癌细胞，癌细胞为环境中的许多非癌症细胞也对肿瘤有着重要的影响，这些细胞也往往是组成肿瘤的成员。间充质干细胞MSC是成熟的祖细胞，它是肿瘤微环境中的关键帮凶之一，研究显示它能够帮助肿瘤转移到机体其他部位。

贝斯以色列女执事医疗中心BIDMC的研究人员领导了一项新研究，进一步探明了这其中的机制。研究发现与MSC接触后，癌细胞中的赖氨酰氧化酶LOX基因被激活，这种基因的表达能够促使转移能力弱的原发瘤细胞扩算到肺部和骨骼中。该研究提前发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志的网上，这一发现不仅为肿瘤形成提供了关键的基础生物学信息，也为骨转移的治疗提供了一个新方向。

“一旦乳腺癌发生了转移，尤其是当其扩散到骨骼中时，就很难医治了，”文章的资深作者，哈佛医学院助理教授Antoine Karnoub博士说。“乳腺癌细胞到达骨骼后会分解骨组织，使骨基质释放出大量因子，而这些因子又会反过来供给癌细胞，形成一个恶性循环。”

MSC是主要由骨髓生产的非造血祖细胞，负责生成骨骼、软骨、脂肪和纤维结缔组织。MSC还能支持免疫细胞发育，并且会被招募到机体炎症位点关闭免疫应答并使受损组织再生（如修复伤口）。几年前，Karnoub在麻省理工做博后的时候就开始进行相关研究，研究显示MSC会将癌症位点误以为是需要修复的炎症病变，从而移动到肿瘤处。

“我们发现MSC到达肿瘤位点后，会帮助癌细胞转移，使原发癌细胞扩散到机体的其他位点，”他解释道。在这一新研究中，他找到了乳腺癌细胞对MSC影响进行应答的更多细节，增进了对癌细胞与其微环境相互作用的了解。

研究人员将癌细胞和MSC混在一起，三天后再将它们分开分别进行研究，他们发现癌细胞中LOX基因的表达被显著上调。研究显示，LOX是在皮细胞向间质细胞转变EMT的过程中被启动的。在EMT过程中，通常挤在一块的癌细胞发生了转变，细胞间的粘附力减弱，大大增强了癌细胞的转移能力。

研究人员将这些细胞重新注入小鼠体内，发现肿瘤细胞转移到了肺部和骨骼。“癌症干细胞CSC被认为是化疗中肿瘤复发的原因，越来越多的科学家们开始研究CSC的作用机理及其形成，”Karnoub说。人们往往认为EMT过程与CSC形成紧密相关，因此研究人员猜测可能LOX也调节着CSC，但研究结果否定了他们的预测。研究指出，EMT与CSC通路很可能是相互独立的。

研究还人员还发现，透明质酸HA和CD44共同负责上调LOX基因的表达。“MSC提供HA而癌细胞提供CD44，二者就像锁和钥匙一样一同上调LOX表达，”Karnoub补充道，已在大量研究和临床试验中使用的HA和CD44拮抗剂有望用于治疗骨转移。

Karnoub说，“现在人们对促肿瘤因子和肿瘤抑制子研究得越来越透彻，了解癌细胞外环境对这些因子的影响具有重要意义。开发能够进入细胞直接抑制致癌因子的药物，并想办法抑制癌细胞与其微环境的相互作用，就能收到双管齐下的效果。”

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Critical role for lysyl oxidase in mesenchymal stem cell-driven breast cancer malignancy

Mesenchymal stem cells (MSCs) are multipotent progenitor cells with the ability to differentiate into multiple mesoderm lineages in the course of normal tissue homeostasis or during injury. We have previously shown that MSCs migrate to sites of tumorigenesis, where they become activated by cancer cells to promote metastasis. However, the molecular and phenotypic attributes of the MSC-induced metastatic state of the cancer cells remained undetermined. Here, we show that bone marrow-derived human MSCs promote de novo production of lysyl oxidase (LOX) from human breast carcinoma cells, which is sufficient to enhance the metastasis of otherwise weakly metastatic cancer cells to the lungs and bones.