Nature：99个癌症基因组全面解析

　　

生物通报道  近日来自美国、澳大利亚、加拿大的研究人员组成的一个国际研究小组报告了一项大规模胰腺癌基因组分析研究的结果，揭示了导致这一癌症潜在突变的复杂性，发现了与之相关的两条新信号途径。这些信息将推动开发出胰腺癌的新早期诊断测试。相关论文在线发表在10月24日的《自然》（Nature）杂志上。

贝勒医学院Elkins胰腺中心主任、外科学教授William Fisher博士说：“我们现在知道了与胰腺癌相关的每一个基因。这一研究将开创一个照顾胰腺癌患者的全新时代。我们将它视为了解和治疗这一疾病的一个转折点。”

研究人员对来自142名胰腺癌患者的胰腺肿瘤和正常组织进行了基因组测序。对其中99个信息量丰富的肿瘤进行了全面详细的分析。在这99个肿瘤样品中，研究人员发现了超过2000个突变以及1628个拷贝数变异。其中90%的肿瘤中存在KRAS基因突变，有数百个基因变异仅存在于1-2%的肿瘤中。在拷贝数变异事件中染色体自身结构发生了改变，从而导致了遗传信息缺失或是复制。

来自昆士兰大学分子生物科学研究所（IMB）Sean Grimmond教授说：“在显微镜下这些肿瘤或许看起来非常相似，但遗传分析的结果表明每个肿瘤都有大量的差异，患者也是如此。这表明所谓的‘胰腺癌’并不是一种而是多种疾病，看似罹患相同癌症的人或许应该给予完全不同的治疗。”

此外，研究人员还发现一些基因突变与染色质修饰和轴突导向有关。Fisher说：“这是一类从前未知与胰腺癌有关联的基因。我们正准备跳转到这一基因名单，做一些令人兴奋的事情。”

胰腺癌研究领域将欣然接受这一新信息。胰腺癌是第四位的癌症死亡原因，5年生存率低于5%，在过去的50年患者生存均未获得实质上的改善。

新研究是首次报道来自这一疾病原发性肿瘤的研究结果。由于这些肿瘤很少，过去只有利用细胞系或移植到小鼠的肿瘤来开展研究。“因此它需要新的技术敏感地鉴别对癌症形成至关重要的突变。这一大型的多中心研究选择了获得极好注释的癌症患者群，这对于此类研究极其重要，为开发出新治疗策略指引了途径，”贝勒医学院人类基因组测序中心副教授avid Wheeler说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes

Pancreatic cancer is a highly lethal malignancy with few effective therapies. We performed exome sequencing and copy number analysis to define genomic aberrations in a prospectively accrued clinical cohort (n = 142) of early (stage I and II) sporadic pancreatic ductal adenocarcinoma. Detailed analysis of 99 informative tumours identified substantial heterogeneity with 2,016 non-silent mutations and 1,628 copy-number variations. We define 16 significantly mutated genes, reaffirming known mutations (KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4, MLL3, TGFBR2, ARID1A and SF3B1), and uncover novel mutated genes including additional genes involved in chromatin modification (EPC1 and ARID2), DNA damage repair (ATM) and other mechanisms (ZIM2, MAP2K4, NALCN, SLC16A4 and MAGEA6). Integrative analysis with in vitro functional data and animal models provided supportive evidence for potential roles for these genetic aberrations in carcinogenesis. Pathway-based analysis of recurrently mutated genes recapitulated clustering in core signalling pathways in pancreatic ductal adenocarcinoma, and identified new mutated genes in each pathway. We also identified frequent and diverse somatic aberrations in genes described traditionally as embryonic regulators of axon guidance, particularly SLIT/ROBO signalling, which was also evident in murine Sleeping Beauty transposon-mediated somatic mutagenesis models of pancreatic cancer, providing further supportive evidence for the potential involvement of axon guidance genes in pancreatic carcinogenesis.