Nature重大成果：超越1000个人类基因组

完成了千人基因组计划的第二阶段，一个多国科学家研究小组报告称他们获取了来自14个不同群体总共1092人的样本，并对他们进行了全基因组测序。研究人员将这一壮举描述为集体努力的成果，为生物学家和医生提供了重要的信息，可用于了解人类遗传变异的正常范围，以便在更广阔的背景下阐释患者的疾病基因组。

　　

生物通报道  完成了千人基因组计划（1000 Genomes Project）的第二阶段，一个多国科学家研究小组报告称他们获取了来自14个不同群体总共1092人的样本，并对他们进行了全基因组测序。研究人员将这一壮举描述为集体努力的成果，为生物学家和医生提供了重要的信息，可用于了解人类遗传变异的正常范围，以便在更广阔的背景下阐释患者的疾病基因组。

这一发布在11月1日《自然》（Nature）杂志上的研究报告是五年研究工作最终成果。来自约翰霍普金斯大学医学院遗传医学研究所成员、医学和儿科学教授Aravinda Chakravarti帮助设计了这一群体遗传抽样方案。

Chakravarti 说：“本研究中的DNA捐赠者已知没有任何的疾病，因此该研究为我们了解哪些遗传变异处于正常范围内提供了所需的基因组背景。利用此工具，科学家们现在获得了一个标准，可用它来比较例如糖尿病患者的基因组。反过来，这将为我们增加机会来了解疾病，并建立靶向性个体化治疗。”

基于古代迁徙史以及与其他研究种群的遗传关系，选择了这14个群体进行抽样。在每个群体中，健康、无血缘关系的捐赠者被随机选择进行血液抽样。血液样本首先被转变为可储存及无限生长的细胞系，以便长期供应今后的研究。在培育细胞系后，研究人员进行了DNA测序，并将数据添加到一个公共数据库。

发表在2003年的第一个测序人类基因组明确了98.5%的人类遗传物质如以前所认为的那样不编码蛋白质。科学家们现在知道了一些非蛋白质编码区域的作用，但大部分基因组仍是待解之谜，有理由怀疑至少部分的基因组在疾病易感性和流行性差异中发挥了作用。

Chakravarti 解释说：“千人基因组计划启动之初，全基因组和无偏倚寻找关于蛋白质编码基因的疾病相关变异。调控序列及我们仍不了解的序列也被列入目录，因此这一信息扩大了当寻找致病变异时，我们能够搜寻的基因组区域。”迄今大部分所做的遗传学研究都是以某个疾病或已知功能失常的某个蛋白作为开始，随后探究负责的遗传变异。

分析种群中发现的遗传变异以它们在测试个体中出现的频率进行分类。在超过5%的样品中见到的变异被归类为常见变异（common variant），出现在0.5-5%个体中的归类为低频率突变，少于样本0.5%的归类为罕见变异。

抽样的14个群体被分为四组：欧洲、非洲、东亚和美国。如预期的那样，大部分常见变异在过去的研究中已经被确定，在祖先群体中它们的频率变化不大。

相比之下，新研究首次描述了58%的低频率突变和87%的罕见变异。在一个特定种群中发现的罕见变异有可能是该种群更广泛祖先群体的两倍。不同的种群还显示了不同的罕见变异数量，西班牙、芬兰和非洲裔美国人携带最多数量的罕见变异。

Chakravarti说更令人惊讶的是，研究人员发现在罕见变异中，他们研究中的健康人具有130-400个蛋白质改变变异；10-20个变异破坏了它们编码的蛋白质功能；2-5个变异损害了蛋白质功能；1或2个变异与癌症相关。其表明无论何处的健康人都携带了相似数量的罕见、有害变异。

Chakravarti解释说有几个因素使得人们在基因组具有如此多的错误的情况下能够生存下来。一个因素是基因成对出现，我们的身体往往只需要一个正常拷贝起作用。另一个是基因组中别处的“冗余”基因有时补偿了某一特异的缺陷。此外，一些有害的基因只在对特殊个体或许永远不会遭遇的某些环境信号做出反应时才会开启。

由牛津大学Chakravarti、Peter Donnelly和哈佛-麻省理工Broad研究所的David Altshuler领导的千人基因组计划第一阶段在2008年完成。此次第二阶段初步探索了一部分测序个体基因组，搜寻了疾病的遗传标记。该计划的最后阶段将涉及对来自超过11个群体的1500多人进行基因组测序。

（生物通：何嫱）