我国复杂疾病全基因组关联研究取得重大进展[创新技巧]

我国复杂疾病全基因组关联研究取得重大进展
张学军1，贺林2
1.  皮肤病研究所，安徽医科大学，合肥，安徽，230032，中国
2.  Bio-X研究所，遗传学发展与精神障碍性疾病重点实验室（教育部），上海交通大学，华山路1954号，上海，200030，中国

   全基因组关联研究（GWAS）作为揭示复杂遗传性疾病易感基因的一种行之有效的方法而备受关注，中国科学工作者利用GWAS已经成功获得了海量的遗传学数据，为揭开人类疾病的发病机制奠定了坚实的基础。

   近年来，在中国人群中开展的GWAS迅速增长，中国俨然已经成为医学遗传学研究领域中的“中央王国”。首先，中国作为最大的医学资源市场，拥有世界上最庞大的患者群体，有条件进行大规模的基因分型研究；第二，中国目前已积极参与了各项人类基因组工程——包括人类基因组计划， 国际单体图型计划和千人基因组计划。国际间合作促进了世界顶级研究机构的人才和技术交流，极大地推动了GWAS研究；第三，中国刚刚经历了人口爆炸的时代，在财富积累和社会经济因素的推动下，中国人群疾病结构谱正在悄然改变，诸如精神类疾病，肿瘤和高血压等慢性疾病急剧增多。中国更迫切的需要利用GWAS等先进的技术手段为广大民众提供诊疗信息，为常见疾病的防治指明方向。

   目前，中国科学家广泛运用GWAS对共28种疾病进行了疾病遗传易感性的研究，占国际总研究病种的17.8%，可分为精神类疾病（如精神分裂症、躁郁症、癫痫）、肿瘤性疾病（如肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌）、代谢类疾病（如2型糖尿病、多囊卵巢综合症、骨质疏松症）、心血管疾病（如冠心病、高血压病）、自身免疫性疾病（如Graves病、IgA肾病和强直性脊柱炎的），眼科疾病（如高度近视）、皮肤复杂性疾病（如系统性红斑狼疮、银屑病、麻风、白癜风、特应性皮炎），共发表超过40篇GWAS研究的文章，占国际发表论文总数的8.1%，其中影响因子在30以上的有27篇。目前共报道了超过120个疾病的易感位点/基因(http://www.genome.gov/gwastudies)。这些成果的取得离不开国家863计划在研究经费方面给予的大力支持。

   精神分裂症是一种以行为紊乱、言语凌乱、情感淡漠和认知障碍为主要临床表现的严重精神障碍性疾病。中国人群GWAS已经鉴定出了8个精神分裂症遗传易感位点，为揭示精神分裂症发病机制提供了直接的遗传学证据。

   Graves病是一种以甲状腺功能亢进和出现促甲状腺激素受体抗体为特征的自身免疫性疾病。中国人群GWAS研究在Graves病患者中共发现了6个易感基因位点，使人们对Graves病的遗传学发病机制有了更进一步的认识。GWAS发现的易感位点还可以作为未来开展疾病基因诊疗的靶标。

   鼻咽癌是一种常见的鼻咽上皮系肿瘤。中国鼻咽癌GWAS发现疾病4个易感基因位点，提示了转化生物因子β和c-Jun N－端激酶信号通路在鼻咽癌发病过程中的重要作用。

   系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多系统脏器的严重自身免疫性疾病，其临床表型多样。中国汉族人群GWAS研究已经发现超过15个易感基因位点，表明包含这些位点的免疫相关性生物学通路在SLE的发病中发挥关键作用。

   显而易见，中国GWAS研究已经大大拓宽了人们对于常见疾病在遗传学发病机理方面的理解。一方面筛选得到的不同种群间（包含中国种群）共有易感位点可能在疾病发病中发挥更为重要的作用，另一方面不同种群的GWAS研究揭示了各自的特异性易感位点，强调了不同种群间的遗传异质性，这对于提示地域及环境因素影响疾病发生发展有重要的研究意义。由此可见，对中国人群开展更多、更大规模的GWAS研究以及在不同种群间开展平行GWAS研究的比较是至关重要的。

   在GWAS取得巨大成功的同时，我们也不能忽略准确鉴定疾病真正致病变异的问题，这就要求我们要投入更多的精力对疾病易感基因位点进行精细定位和功能学研究。当前复杂疾病GWAS研究结果仅能解释小部分的遗传发病风险，在已有的GWAS数据中仍然存在很多有价值的信息，尚需采用新的分析方法，结合基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等研究策略深入挖掘那些GWAS遗漏的疾病遗传易感信息。这些方法可以帮助人们深入地理解疾病的发病机理。虽然中国在GWAS研究领域起步较晚，但近几年突飞猛进的发展已紧跟世界GWAS发展步伐，并且将在后GWAS时代中扮演关键角色。
摘自《Nature》, 2012, 490(7420)

原文标题：

The progress of GWAS in China

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