RNAi顶级科学家最新Nature解析特殊机制

Grewal研究组曾在Science，Cell和Nature杂志上频频发表研究成果，近期这一研究组又发表了Nature文章，揭示了RNAi作用的一种特殊机制——一种作用机器能诱导RNAi沉默发育基因以及反转录转座子，这表明调控RNAi沉默的分化信号也能调控发育基因。

　　

生物通报道：2009年的Science十大科学突破之一就是RNAi与异染色质形成间的联系，其发现人，美国国立癌症研究院高级研究员Shiv Grewal是这一领域的一位顶级科学家。曾有科学家在一次The Scientist杂志专题报道中称，Grewal在RNAi-表观遗传学-染色质生物学领域是顶级的，是该领域的领头者。他一直默默地做研究，并不是等RNAi领域变得炙手可热才来从事相关的研究工作。

Grewal研究组曾在Science，Cell和Nature杂志上频频发表研究成果，近期这一研究组又与NEB的庄方雷（Fanglei Zhuang，音译）等人合作，发表了题为“RNAi triggered by specialized machinery silences developmental genes and retrotransposons”的文章，揭示了RNAi作用的一种特殊机制——一种作用机器能诱导RNAi过程，从而沉默发育基因以及反转录转座子，这表明调控RNAi沉默的分化信号也能调控发育基因。

microRNA（miRNA）是一类大小约22个核苷酸的非编码小分子RNA，它们能通过与靶mRNA的3’UTR（非编码区）完全互补导致mRNA降解，或不完全互补结合阻断mRNA翻译。以miRNA为基础的RNA干扰（RNAi）技术让科学家们掌握了一种人为控制基因表达的手段，也因此RNAi发现者获得2006年诺奖。

这种作用机制是一种保守性的机制，能通过小分子RNAs（siRNAs）指导同源RNA的降解，并促进重复DNA元件，如着丝粒重复序列上的异染色质组装。但是我们对于RNAi功能以及内源性靶标的了解其实还不够充分，因此还有待进一步探索。

在这篇文章中，研究人员发现裂殖酵母的RNAi与异染色质作用因子能合作沉默不同的遗传位点，这些位点包括性分化基因（sexual differentiation genes），编码跨膜蛋白的基因，以及反转录转座子，这些元件也会被外源RNA降解机器（exosome RNA degradation machinery）靶定。如果缺少这些外源作用因子，转录则会受到RNAi机器的优先处理，这表明siRNA会成簇，并且在包含有基因和反转录转座子的大型结构域中，对应的异染色质修饰也会增多。

研究人员还发现通过RNAi产生的siRNA和异染色质组装，会受到一种涉及典型poly（A）聚合酶Pla1和相关RNA监测因子Red1的作用机制诱导，而这种机制也能激活exosome。

更重要的是，这些靶位点上siRNA的生成和异染色质修饰会受环境生长条件的调控，并通过发育信号，诱导性别分化过程中的基因表达。这些研究数据揭示出了RNAi与exosome之间的一种新关联机制，这种机制在果蝇中是保守的，而且这也表明了调控RNAi沉默的分化信号也能调控发育基因。

（生物通：张迪）

原文摘要：

RNAi triggered by specialized machinery silences developmental genes and retrotransposons

RNA interference (RNAi) is a conserved mechanism in which small interfering RNAs (siRNAs) guide the degradation of cognate RNAs, but also promote heterochromatin assembly at repetitive DNA elements such as centromeric repeats1, 2. However, the full extent of RNAi functions and its endogenous targets have not been explored. Here we show that, in the fission yeast Schizosaccharomyces pombe, RNAi and heterochromatin factors cooperate to silence diverse loci, including sexual differentiation genes, genes encoding transmembrane proteins, and retrotransposons that are also targeted by the exosome RNA degradation machinery. In the absence of the exosome, transcripts are processed preferentially by the RNAi machinery, revealing siRNA clusters and a corresponding increase in heterochromatin modifications across large domains containing genes and retrotransposons. We show that the generation of siRNAs and heterochromatin assembly by RNAi is triggered by a mechanism involving the canonical poly(A) polymerase Pla1 and an associated RNA surveillance factor Red1, which also activate the exosome. Notably, siRNA production and heterochromatin modifications at these target loci are regulated by environmental growth conditions, and by developmental signals that induce gene expression during sexual differentiation. Our analyses uncover an interaction between RNAi and the exosome that is conserved in Drosophila, and show that differentiation signals modulate RNAi silencing to regulate developmental genes.