Cell子刊：干细胞诱导生成GABA 助力HD症治疗

复旦大学Cell Stem Cell文章

　　

生物通报道：来自复旦大学上海医学院，中科院动物研究所，美国威斯康辛大学麦迪逊分校的研究人员发表了题为“Human Embryonic Stem Cell-Derived GABA Neurons Correct Locomotion Deficits in Quinolinic Acid-Lesioned Mice”的文章，利用干细胞构建了一种特殊脑细胞，帮助恢复了一种遗传性神经退行性疾病：亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease)的肌肉协调缺陷，这将有助于此类疾病的治疗研究，相关成果公布在Cell Stem Cell杂志上。

文章的通讯作者是复旦大学上海医学院，威斯康辛大学麦迪逊分校神经生物学家张素春教授，第一作者是马丽香博士，其中张素春教授为复旦大学****，主要研究方向为干细胞研究领域，曾通过比较iPS细胞与胚胎干细胞分化成大脑细胞的能力，指出iPS细胞，即使是那些不用导入外源基因诱导的iPS细胞，也比相应的胚胎干细胞的分化效率，和保持精确度差。

这项最新成果则表明患有亨廷顿舞蹈相似症状的疾病能通过运动得以恢复，对此张素春教授表示，“这确实出乎意料”。

亨廷顿氏舞蹈病HD是一种罕见的家族显性遗传性疾病。一般患者多在中年发病，表现为神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，可发展为痴呆，病情大约会持续发展15年到20年，并最终导致患者死亡。亨廷顿氏舞蹈症的遗传几率为50%。据统计，仅美国就有约3.5万人受亨廷顿氏舞蹈病困扰。

之前的研究发现HD产生原因是由于GABA能神经细胞逐步退化后引起神经环路紊乱，进而导致病人出现运动功能障碍和认知能力逐渐丧失等一系列症状。

在这篇文章中，张素春教授利用其在人胚胎干细胞或诱导性多功能干细胞诱导制造不同类型脑细胞方面的优势，将究重点放在如何使人胚胎干细胞定向诱导分化为GABA能神经细胞上——GABA能神经细胞是一种能分泌“γ-氨基丁酸”的神经细胞，它是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，对机体的多种功能有重要调节作用，如果脑内大量的GABA能神经细胞死亡，就会产生“舞蹈样”动作。

通过系列实验，研究人员找到了一种可以从人胚胎干细胞中获得大量GABA能神经细胞的有效方法，之后为了验证这些神经细胞的有效性，他们将获得的GABA能神经细胞移植到患有亨廷顿病的模型鼠脑内，进一步研究移植细胞与内源细胞的整合情况。

结果惊讶的发现这些细胞不仅能够整合进大脑，而且也能够投射到合适的靶标并有效地重建大脑中遭到破坏的通信网络，从而让小鼠运动功能障碍有了明显减缓和改善，这证明了被移植的细胞不仅能与内源细胞整合，而且还能有效地修复脑内损伤的神经环路 。

这一环路对协调运动功能非常重要是必须的，而GABA能神经细胞正是通过这一环路与远处细胞形成突触联系而起作用的。由于亨廷顿病人的这条环路遭到破坏，故出现上述许多不可逆症状。

张素春教授表示，“这种神经环路对运动协调功能来说是必须的”，“亨廷顿病人就是这一环路遭到破坏。而GABA能神经细胞正是通过这一环路与远处细胞形成突触联系而起作用的”。

之前神经生物学家认为，成人大脑比较稳定，脑神经环路一旦被破坏就很难修复，通过细胞移植来重建环路也是不可能的。而这项研究则表明移植的GABA能神经细胞不仅能够重新建立这条至关重要的环路，而且还能产生正确的神经递质，这不仅证明了细胞移植治疗亨廷顿病的可能性，也表明成人脑要比以前认为的更具可塑性。不过研究人员也指出，将这一成果从小鼠模型延伸到病患上还需要大量的研究。

张素春教授研究组去年还在在Nature Protocols杂志上，介绍了一种从人类多能干细胞中直接分化和维持功能性星形胶质细胞的实验室技术方法，这将有助于其他研究人员采用这一方法，更深入的研究分析星形胶质细胞，相关内容请见Nature实验指南：张素春教授发干细胞指南。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Human Embryonic Stem Cell-Derived GABA Neurons Correct Locomotion Deficits in Quinolinic Acid-Lesioned Mice

Summary
Degeneration of medium spiny GABA neurons in the basal ganglia underlies motor dysfunction in Huntington's disease (HD), which presently lacks effective therapy. In this study, we have successfully directed human embryonic stem cells (hESCs) to enriched populations of DARPP32-expressing forebrain GABA neurons. Transplantation of these human forebrain GABA neurons and their progenitors, but not spinal GABA cells, into the striatum of quinolinic acid-lesioned mice results in generation of large populations of DARPP32+ GABA neurons, which project to the substantia nigra as well as receiving glutamatergic and dopaminergic inputs, corresponding to correction of motor deficits. This finding raises hopes for cell therapy for HD.

人物简介：

张素春教授于1989年在原上海医科大学获得硕士学位，并留校工作，1992年赴美国留学，1996年获得加拿大萨斯卡其温大学生物学博士学位。后受聘于美国威斯康星大学，主要从事神经干细胞生物学和脑移植研究，在国际上首次利用人胚干细胞诱导出神经干细胞与运动神经元。2002年获美国麦迪逊市最佳科学家奖，2005年成为美国国会关于干细胞研究听证会证人。2006年受聘为复旦大学国家教育部第七批“****奖励计划特聘教授”。