Cell:癌症复合化疗 一切尽在时序中

Cell头条:癌症药物与细胞凋亡

【字体: 时间:2012年05月14日 来源:生物通

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  来自麻省理工David H. Koch癌症研究所,哈佛大学的研究人员发表了题为“Sequential Application of Anticancer Drugs Enhances Cell Death by Rewiring Apoptotic Signaling Networks”的文章,指出换个顺序使用抗癌药物,能重排细胞凋亡信号网络,从而增强细胞死亡。相关成果公布在Cell杂志上,并被作为头条内容推荐。

  

生物通报道:来自麻省理工David H. Koch癌症研究所,哈佛大学的研究人员发表了题为“Sequential Application of Anticancer Drugs Enhances Cell Death by Rewiring Apoptotic Signaling Networks”的文章,指出换个顺序使用抗癌药物,能重排细胞凋亡信号网络,从而增强细胞死亡。相关成果公布在Cell杂志上,并被作为头条内容推荐。

领导这一研究的是麻省理工David H. Koch 癌症研究所Michael B. Yaffe教授,Yaffe教授是Science Signalling科技期刊主编,主要从事癌症细胞信号研究,曾设计多种模型用于细胞信号通路研究,比如进行蛋白磷酸化预测的Scansite。

信号通路的串扰(Crosstalk)和复杂性,以及由于致癌基因引起的信号通路波动,都会影响到通过逐个组件来分析人类疾病。而对正常信号和致癌信号,受到药物影响后出现的重排网络进行分析,将有助于科学家们更有效,特异性更强的靶向肿瘤。

在这篇文章中,研究人员利用致癌信号通路中抑制剂,联合DNA损伤化疗分析,发现比较于同时使用几种EGFR抑制剂,错开时间来使用EGFR抑制剂,能显著提高一组三阴性乳腺癌细胞对于基因毒性药物的敏感性。所谓三阴性乳腺癌是指雌激素受体、孕酮受体和HER2检测皆为阴性的乳腺癌,这是最难治疗的癌症亚型之一,因为其生物学特征,这些癌症不会对内分泌疗法或曲妥珠单抗做出反应。

并且研究人员还采用了系列系统分析:高密度时间依赖型信号网络检测分析,基因表达谱分析,以及包含数学模型的细胞表型应答分析,发现了一种改变细胞内状态的新方法,这一方法主要通过动态重排致癌基因信号通路来实现。这一过程能转变这些细胞的肿瘤状态,使之能更加容易受到DNA损伤诱导细胞死亡。

而且值得注意的是,这一种DNA损伤诱导细胞死亡是通过内源性细胞凋亡重新激活来完成,在致癌基因状态下,这种内源性细胞凋亡通路的作用被抑制了。

我们现在知道许多人类复杂疾病都是由多种因素造成的,要想研发针对此类疾病的药物,挑战颇大。目前这一领域的研究已经从靶向单个蛋白或者基因,转为了针对动态网络的,基于系统的靶向攻击。

这项研究就是新研发方向的一个具体范例,Cell杂志同期也配发了题为“Network Medicine Strikes a Blow against Breast Cancer”的评论性文章,文章中来自哥本哈根大学的Rune Linding认为,“这项研究揭示出使用EGF受体抑制剂后,出现的信号网络进程性重排如何能够帮助治疗三阴性乳腺癌肿瘤,这证明按照时间顺序联合使用药物,能更有效的杀死癌细胞。”

(生物通:张迪)

原文摘要:

Sequential Application of Anticancer Drugs Enhances Cell Death by Rewiring Apoptotic Signaling Networks


Crosstalk and complexity within signaling pathways and their perturbation by oncogenes limit component-by-component approaches to understanding human disease. Network analysis of how normal and oncogenic signaling can be rewired by drugs may provide opportunities to target tumors with high specificity and efficacy. Using targeted inhibition of oncogenic signaling pathways, combined with DNA-damaging chemotherapy, we report that time-staggered EGFR inhibition, but not simultaneous coadministration, dramatically sensitizes a subset of triple-negative breast cancer cells to genotoxic drugs. Systems-level analysisusing high-density time-dependent measurements of signaling networks, gene expression profiles, and cell phenotypic responses in combination with mathematical modelingrevealed an approach for altering the intrinsic state of the cell through dynamic rewiring of oncogenic signaling pathways. This process converts these cells to a less tumorigenic state that is more susceptible to DNA damage-induced cell death by reactivation of an extrinsic apoptotic pathway whose function is suppressed in the oncogene-addicted state.
 

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