著名肿瘤学家Cell发现代谢相关癌症途径

来自德国大学MD Anderson癌症研究院的研究人员发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。

　　

生物通报道：5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，除了几位引人注目的华人科学家外，还有一些生命科学领域著名的科学家当选，Ronald A. DePinho就是其中一位，这位国际知名肿瘤学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型扥项目的领头人。

近期这一研究组发表了题为“Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism”的文章，发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。

上接： 新晋院士Cell解析致癌基因新功能

Kras为癌细胞生长“添砖加瓦”

研究人员又分析了iKras/p53 裸鼠在Kras基因中止后的基因激活转录组，发现代谢相关的基因的活性也相应降低了。

代谢研究表明Kras中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少，以及葡萄糖摄入降低，和乳糖生成，研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。

这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中，因此研究人员又分析了己糖胺合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），以及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）——这两个途径都参与了细胞构建，比如DNA和RNA的组装。

研究人员发现随着Kras基因表达中止，一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤：通过HBP的蛋白糖基化水平降低，这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。

磷酸戊糖途径PPP能利用葡萄糖，生成核糖环，这是一种DNA和RNA必需的元件，能维持细胞储存NADPH电子的能力，这一途径具有两个方向，一个是目前已了解的比较清楚的氧化途径，一个是了解比较少的非氧化途径。

Kras基因中止对于其中氧化途径中的葡萄糖流没有影响，但是会导致另外一条途径中葡萄糖水平降低，这一途径参与核糖环的合成。通过对进行反射性标记，C-葡萄糖，研究人员发现当Kras中止时，进入DNA/RNA的标记葡萄糖大量的减少了。

除此之外，PPP非氧化途径中相关酶的表达水平也会随着Kras中止而降低，敲除Rpia，或者Rpe，或者两者都敲除，会导致流向DNA和RNA的葡萄糖减少，抑制肿瘤生长。

MAPK抑制，Myc与Kras中止作用相似

之后研究人员又通过抑制了Kras途径中各种组成成分，来分析代谢途径中重编程的哪些分子组分是促进胰腺癌的元件，结果发现抑制MAPK能起到Kras中止在糖酵解，HBP，PPP中的部分作用。

同时敲除iKras胰腺癌细胞中的Myc蛋白，也能减少糖酵解，HBP和PPP中代谢基因的表达。

“我们与MD Anderson研究院的研究人员一道，识别并验证了药物研发过程中代谢基因靶标”，Ying说，这些诱导Kras小鼠模型将能被用于筛选候选药物。

这项研究汇集了多方研究人员的努力，到了美国国立癌症研究院等处的资助。

抗端粒酶疗法

DePinho研究组是一个高产的研究组，就Cell杂志而言，在刚刚过去的2012年的头4个月里，就发表了三篇文章，除了上述的这篇文章外，另外两篇都是有关抗端粒酶疗法的。

在绝大多数恶性肿瘤中，端粒酶都会特异性表达，因此科学家们提出可以以端粒、端粒酶为靶点，通过抑制癌细胞端粒酶活性或直接抑制端粒延长、稳定，从而使细胞无法连续增殖，继而进入衰老途径，直至死亡。但是也有研究证明，端粒酶活化并非是肿瘤细胞中独特的现象，在正常细胞中也观察到端粒酶活化。那么到底针对端粒酶的抗端粒酶疗法（Antitelomerase Therapy）能否起作用呢？

在这两篇文章中，DePinho研究组设计了一种可诱导性端粒酶逆转录酶亚基等位基因的Atm缺失小鼠模型，利用这一模型分析癌症发育、进展和治疗过程中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。

结果他们发现，当端粒功能失效的时候，端粒酶重激活可以帮助细胞越过检测端粒功能异常的检测点，促进肿瘤生长，而当端粒酶失活后，由于检测点重新恢复作用，肿瘤生长就会减缓。这项研究指出了肿瘤细胞对端粒酶抑制的可能反应，将有助于判断预测抗端粒酶疗法的疗效，并且开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物。

另外研究人员通过癌症比较基因组学分析，发现在端粒功能丧失之后，恢复端粒酶的活性将会促进小鼠前列腺肿瘤向骨转移。端粒受损会导致基因组不稳定，从而促进癌症的生长，但是这些恶性肿瘤常常通过端粒酶的过表达，重新建立了基因组的稳定性。研究人员通过实验针对端粒功能丧失进行了分析，证明端粒功能丧失的肿瘤细胞中端粒重激活，将导致完全的恶性扩散，这提出了一种新机制：细胞发生癌症相关基因组事件，将会使之获得新型肿瘤生物学功能。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Oncogenic Kras Maintains Pancreatic Tumors through Regulation of Anabolic Glucose Metabolism

Summary
Tumor maintenance relies on continued activity of driver oncogenes, although their rate-limiting role is highly context dependent. Oncogenic Kras mutation is the signature event in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), serving a critical role in tumor initiation. Here, an inducible KrasG12D-driven PDAC mouse model establishes that advanced PDAC remains strictly dependent on KrasG12D expression. Transcriptome and metabolomic analyses indicate that KrasG12D serves a vital role in controlling tumor metabolism through stimulation of glucose uptake and channeling of glucose intermediates into the hexosamine biosynthesis and pentose phosphate pathways (PPP). These studies also reveal that oncogenic Kras promotes ribose biogenesis. Unlike canonical models, we demonstrate that KrasG12D drives glycolysis intermediates into the nonoxidative PPP, thereby decoupling ribose biogenesis from NADP/NADPH-mediated redox control. Together, this work provides in vivo mechanistic insights into how oncogenic Kras promotes metabolic reprogramming in native tumors and illuminates potential metabolic targets that can be exploited for therapeutic benefit in PDAC.

作者简介：

Ronald DePinho：

美国科学院院士，美国癌症学会研究教授，哈佛医学院医学和遗传学教授，Dana-Farber癌症研究院Belfer研究所所长。在癌症医学、老龄化疾病和退行性疾病上的研究取得了突破性的成就。是分子遗传学和人类肿瘤小鼠模型领域的权威。获得的主要奖项包括：the March of Dimes Basil O'Connor Award, James S. McDonnell Scholar Award, the Melini Award for Biomedical Excellence, the Irma T. Hirshcl Award, Kirsch Foundation Investigator Award, the Richard and Claire Morse Scholar Award, the American Society for Clinical Investigation Award, the AACR Clowes Award, the Helsinki Medal, the Harvey Lectureship and the Albert Szent-Gyorgyi Prize。