复旦大学研究成果登Cancer Cell周年顶级论文

　　

生物通报道：《Cancer Cell》是Cell出版社旗下的一份癌症研究权威期刊，其2010年影响因子相比于上一年，增长了6.5%，达到26.925，由此可见这一杂志的重要性。《Cancer Cell》主要出版癌症研究领域的新成果及发现，包含分子，细胞生物学，以及临床肿瘤研究等方面内容，除此之外这一杂志还提供癌症研究前沿进展的专家解析和评论。

今年是《Cancer Cell》杂志创刊10周年——从2003年至今，3月份Cancer Cell为纪念这一重要时刻，特免费开发。同时《Cancer Cell》杂志还公布了过去十年里（2003-2012）每年五大最重要的研究论文，其中去年（2011年）的五大顶级论文中，来自复旦大学生科院的一项成果入选。

这篇题为“Oncometabolite 2-Hydroxyglutarate Is a Competitive Inhibitor of α-Ketoglutarate-Dependent Dioxygenases”的文章发现了恶性程度最高的患神经胶质瘤和白血病是一种名叫“2HG”的代谢物诱发，从而成功破解人体代谢废物2HG致癌之谜。

这篇文章被作为封面文章推荐，通讯作者是复旦大学分子细胞生物学研究室团队著名专家熊跃、管坤良和赵世民3位教授。

这项成果的重要性在于发现了以人体内“代谢物”为核心、众多双加氧酶参与、控制癌细胞发生和恶变的新途径。该发现可能对寻找新的神经胶质瘤治疗靶点有积极的作用。据介绍，神经胶质瘤治疗没有特效药，均以手术为主，这项研究为包括神经胶质瘤在内的多种人类肿瘤的药物治疗提供了新的靶点与干预方向。

在人体的每一个代谢步骤中，都需要酶的作用。熊跃、管坤良和赵世民3位教授曾在2010年的Science杂志上报道了异柠檬酸脱氢酶突变致癌的可能机制，进一步提出由于“异柠檬酸脱氢酶”影响了人体细胞内的活性，进而致癌的新概念。之后的研究又表明一种异柠檬酸脱氢酶的基因变化，会产生一种名叫2HG的代谢物。当这种代谢垃圾积累到一定程度，就会引发代谢问题，促进正常细胞向癌细胞的转化。但2HG致癌的作用机制却是一个谜团，揭开这个谜团对于癌症、尤其是神经胶质瘤和白血病的发生及治疗具有重要作用。

在这些研究的基础，研究人员发现2HG的累积可以直接抑制人体内可控制多种细胞功能的生物酶。这种双加氧酶的活力降低后，会改变细胞的增殖和生长方式，进而诱发肿瘤。人细胞内的组蛋白甲基化水平高低是由组蛋白去甲基化酶的活力来控制，控制得好，人不会罹患癌症，反之，易患癌症。

其它几篇2011年顶级论文包括：

SIRT3 Opposes Reprogramming of Cancer Cell Metabolism through HIF1α Destabilization

这项研究指出缺乏SIRT3这种蛋白会导致乳腺癌细胞扩散，因此研究人员指出，这种蛋白可能是未来癌症治疗的一种新型靶标。

AKT Inhibition Relieves Feedback Suppression of Receptor Tyrosine Kinase Expression and Activity

文章作者，著名的分子药理学与化学专家Neal Rosen致力于分析癌症变化过程中，信号通路如何诱发生长失控，以及抑制细胞凋亡的。这篇文章指出了关键因子AKT在其中的作用。

Tumor-Derived Jagged1 Promotes Osteolytic Bone Metastasis of Breast Cancer by Engaging Notch Signaling in Bone Cells

这篇文章也是由康毅滨教授完成（康毅滨组癌研究成果登Cancer Cell周年顶级论文），主要发现了乳腺癌肿瘤细胞会给骨细胞发出错误的指导信号，这给病患带来了严重的后果：一种称为“Jagged1”的信号分子能激活破骨细胞中的Notch信号途径，促进破骨细胞形成和骨吸收，并释放储存于骨基质中的促进骨转移的生长因子，比如TGF-beta，同时Notch信号也会导致成骨细胞中IL-6表达量增加，给肿瘤细胞发出反馈信号，促进其生长，从而形成一种恶性循环，导致骨转移。

Direct Signaling between Platelets and Cancer Cells Induces an Epithelial-Mesenchymal-Like Transition and Promotes Metastasis

癌细胞从原发性肿瘤处脱离转移需要得到其所在环境中其他细胞的帮助。大量的细胞均参与了这一过程，其中包括免疫细胞和形成结缔组织的细胞。此外，另一个重要“帮凶”就是血小板，这种血细胞的正常生理功能是促进止血和凝血。

然而多年以来科学家们对于血小板在癌症转移中发挥的具体作用却存在着一些争议。一些癌症生物学家们认为单个癌细胞在进入血管后，一般绝大多数会被机体的免疫细胞所消灭，借助于血小板凝集成团的癌细胞团则不容易被消灭，可通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。而另一些学者则认为血小板在这一过程中可能发挥了更为积极的作用，因为血小板中包含大量的生长因子和细胞因子，这些因子均能刺激癌细胞的生长。

这篇新文章中，Hynes和他的同事们证实血小板释放的化学信号可诱导肿瘤细胞变得更具侵袭性，种植性转移形成新病灶。在癌细胞发生转移之前，它们通常会经历一种称为上皮间质转化(EMT)的转变。在这个转变的过程中，细胞会丧失彼此粘附的能力，开始迁离它的原发性病灶。文章的首作者，Hynes实验室的博士后Myriam Labelle发现在培养皿中与血小板获得了接触的癌细胞发生了EMT转变，在进一步分析转移细胞中的表达基因后，Labelle证实TGF-β靶向基因获得了激活。由于已知TGF-β具有促进EMT的作用，Labelle在随后的体外实验中验证了血小板中TGF-β对细胞转移的影响，研究结果表明血小板中TGF-β缺失可阻止癌细胞发生转移。

（生物通：张迪）