Nature：mTOR信号调控翻译图谱

　　

生物通报道  大量细胞对于外界刺激的反应就如同音乐家在乐团中进行联合表演，统一受到指挥家的指挥。通过阐明细胞的信号通路，科学家们能够鉴别出潜在于疾病下的各个组成部分，并基于此给予药物治疗缓解。这些雄心勃勃的目标需要以突破性的技术为基础。其中一种工具称之为核糖体分析（ribosome profiling），可通过评估细胞内信使RNA（mRNA）的活性翻译来提供前所未有的蛋白质合成调控图谱。

在最新一期（5月2号）的Nature杂志上，分别来自美国加州大学的Hsieh等和美国达纳法伯癌症研究所的Thoreen等利用这一方法分析了受到激酶蛋白mTOR（一个蛋白质合成的关键调控子）调控的“翻译图谱”。

mTOR调控着大量促进细胞周期进程的蛋白质的翻译，异常的mTOR活性与大量的人类尤其是癌症有着密切的关系。这意味着解析这一激酶引导的复杂翻译网络有可能显著增进我们对于基础疾病进程的理解，为更精确的治疗策略铺平道路。

从前，mTOR被认为参与调控了具有高度结构化5'非翻译区(5'UTRs)的一个mRNAs家族的翻译。在缺失mTOR信号的细胞中，4E-BP蛋白家族成员通过结合蛋白质合成起始因子4E抑制mRNAs翻译。激活mTOR可导致4E-BP蛋白磷酸化，从而抑制它们的活性，恢复蛋白质合成。

两项新的研究拓展了对于mTOR活性的理解。在这两篇文章中，研究人员分别利用mTOR抑制剂分子PP242 和Torin 1处理人类前列腺癌细胞和小鼠胚胎成纤维细胞，然后对这些细胞进行了核糖体分析。PP242 和Torin 1是一类ATP位点竞争性抑制剂可直接抑制mTOR结合ATP。由于这些药物相比原型mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）更能全面抑制mTOR活性，研究人员能够更深入地探究受mTOR抑制影响的mRNAs。

出乎意料的是，两个研究小组均发现药物处理后不久影响的主要mRNA分子类型都包含短的无特定结构的5'UTRs。而过去报道则是包含高度结构化的5'UTRs的mRNA，且这类mRNA是在mTOR抑制延后时间受到负性影响。Hsieh等和Thoreen等鉴别出了不到200种受影响的蛋白质编码转录物，它们可分为两类。一类mRNA序列特征为在翻译起始位点（TSS）具有一段嘧啶RNA碱基片段，称之为5'TOP，其总是以一个胞嘧啶碱基起始。Hsieh和同事们鉴别出的第二类mRNAs在5'UTR内包含一个嘧啶富集翻译元件(PRTE)，然而Thoreen及同事却将这些分子描述为在TSS包含一段5'TOP样的序列。

图1. mTOR的翻译图谱

激酶蛋白mTOR通过调控mRNA翻译成为具有多种细胞功能的蛋白质来整合细胞对于外界刺激的反应。Hsieh等和Thoreen等利用一种称为核糖体分析的技术探究了全基因组水平上受到mTOR调控的mRNAs。通过利用分子PP242或Torin 1抑制mTOR活性，研究人员证实根据RNA碱基的序列特征，可将mTOR-调控的mRNAs分为3种类型(5'TOP，PRTE 或5'TOP样)。然而，也有可能mTOR还调控了包含其他新翻译调控元件（NTRE）的mRNAs的翻译。此外，其他的翻译调控蛋白(TRPs)也可能影响了这些mRNAs类型的翻译。

此外，在第二篇论文中Hsieh和同事们还鉴别出了大量与肿瘤组织侵袭相关的蛋白质编码基因，为靶向这一信号通路提高抗癌治疗效率指明了新方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文检索：

The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis.Nature Volume: 485, Pages: 55–61 Date published: (03 May 2012) DOI: doi:10.1038/nature10912

A unifying model for mTORC1-mediated regulation of mRNA translation.Nature Volume: 485, Pages: 109–113 Date published: (03 May 2012) DOI: doi:10.1038/nature11083