Cell子刊：线粒体“大未必佳”

　　

生物通报道：哈佛医学院研究人员发现，负责能源供给的细胞器线粒体如果长度发生异常，会引发阿尔茨海默症等神经退行性疾病。而最适线粒体长度是避免阿尔茨海默症等tau蛋白相关疾病所必须的。文章发表在八月二十三日的Neuron杂志上。

“许多研究者都对线粒体在阿尔茨海默症等tau蛋白相关疾病中的作用都很感兴趣，但还不了解它们之间的因果关系，”文章第一作者，麻省总医院的博后Brian DuBoff说。

“深入了解线粒体功能与阿尔茨海默症的关系，可能引导我们将来开发更多的靶向性治疗药物，”文章的资深作者，HMS病理学教授说。

tau蛋白主要出现在神经元中，这种蛋白发生故障，会引起tau蛋白相关疾病。tau蛋白能与细胞中的微管结合，这一过程被称为稳定化。微管需要这一结合来维持细胞结构、协助转运分子等细胞内过程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成过程中出现问题造成的，它会在神经原纤维缠结中累积，而这也是阿尔茨海默症中的主要标志之一。

在本研究中，DuBoff在tau蛋白缺陷型果蝇体内发现，这些大脑细胞中的线粒体比普通果蝇的线粒体更长。而且这种线粒体拉长现象，对线粒体的功能是不利的。

“通常线粒体会一分为二，也会合二为一，这是保证线粒体健康和稳定的关键过程，”DuBoff说。“线粒体的这种动态在几乎在所有细胞中持续发生。干扰这一过程会造成细胞死亡和大脑神经细胞损失，从而导致失忆、理解和协调困难等大脑功能丧失。”缺陷型tau蛋白的出现会干扰线粒体功能并导致神经退行性疾病。

为了进一步观察缺陷型tau蛋白对线粒体动态的影响，研究人员在表达人tau蛋白的果蝇中对两类基因进行了修饰，一类基因控制线粒体分裂而另一类基因引导线粒体融合。当使线粒体伸长（或融合）的基因表达增加时，果蝇的神经退行性疾病发生恶化，果蝇更加虚弱。相反，当使线粒体分裂的基因表达增加时，情况发生了逆转，果蝇的病情得到改善。

该研究显示除了tau蛋白以外，还有两种关键蛋白会影响神经退行性疾病的进程。即帮助线粒体分裂的DRP1蛋白，和维持细胞结构和活动的肌动蛋白actin。此前，Feany实验室的研究显示，缺陷型tau蛋白会阻碍肌动蛋白的活性。研究人员将这些信息结合在一起，得到了这三种蛋白之间的关系。DRP1和肌动蛋白是相互依赖的，DRP1与线粒体结合需要肌动蛋白的调控，来保证线粒体的正常动态。但缺陷型tau蛋白的出现阻碍了这一关系，使DRP1无法维持线粒体动态，最终导致神经退行性疾病。

“我们了解这一过程的起始，我们也知道最终的结果是发生神经退行性疾病，而这项研究为我们展现了过程中途的重要事件，”Feany说。“不过我们还需要进一步研究来填补整个过程的空白阶段，了解DRP1及其功能。”

 “许多研究都开始于正常生物学过程，随后再去探寻故障发生的机制，”DuBoff说。“而我们恰好相反，我们的研究开始于疾病模型，在其中发现了DRP1和线粒体功能故障的现象，然后再寻根溯源寻求这背后的基础生物学调控。”

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Tau Promotes Neurodegeneration via DRP1 Mislocalization In Vivo

Mitochondrial abnormalities have been documented in Alzheimers disease and related neurodegenerative disorders, but the causal relationship between mitochondrial changes and neurodegeneration, and the specific mechanisms promoting mitochondrial dysfunction, are unclear. Here, we find that expression of human tau results in elongation of mitochondria in both Drosophila and mouse neurons. Elongation is accompanied by mitochondrial dysfunction and cell cycle-mediated cell death, which can be rescued in vivo by genetically restoring the proper balance of mitochondrial fission and fusion. We have previously demonstrated that stabilization of actin by tau is critical for neurotoxicity of the protein. Here, we demonstrate a conserved role for actin and myosin in regulating mitochondrial fission and show that excess actin stabilization inhibits association of the fission protein DRP1 with mitochondria, leading to mitochondrial elongation and subsequent neurotoxicity. Our results thus identify actin-mediated disruption of mitochondrial dynamics as a direct mechanism of tau toxicity in neurons in vivo.