Science医学解析血癌的起源

　　

生物通报道  通过分离单个血液干细胞并对它们进行基因组测序，斯坦福大学的追踪了将血液干细胞转变为癌性实体的一系列突变。

这项新研究表明当干细胞获得罕见的遗传突变时，会导致血癌甚至有可能所有的癌症形成。新研究发现颠覆了血癌可能来源于所有血细胞的传统观点，有可能帮助预防白血病患者的复发。研究结果在线发表在8月29日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

为了确定白血病的起源，由斯坦福大学研究人员领导的一个研究小组采用新一代测序和其他方法从六名急性髓系白血病个体处分离出了罕见的、癌变前血液干细胞。科学家们随后将来自癌变前血液干细胞的遗传序列与患者白血病困扰干细胞相同区域进行了比对。由此，分析揭示了血液干细胞发生癌变应获得罕见突变的确切次序。

“我非常惊讶我们确定了6个病例中5个导致白血病的克隆层次结构。我没有想到我们会发现大量白血病前期干细胞的证据，”研究的共同负责人、斯坦福大学血液学家Ravi Majeti说。

科学家们提出癌症干细胞，尤其是白血病干细胞导致疾病发生已有数十年。2005年，斯坦福大学病理学家Irving Weissman为这一观点增加了一个转折，他提出正常血液干细胞通过累积罕见突变发生了癌变。这一假说提出白血病起源于血液干细胞，因为它比一般的血液细胞生存期更长。一般的血细胞生存期最多达到数星期，没有足够的时间来获得癌变所需的罕见突变数量。而血液干细胞具有自我更新能力，在生物体的整个生命期均存活于机体中。因为这一假说难以得到检验，它一直存在着争议。

文章的共同主要作者、斯坦福大学医学院首席科学家Thomas Snyder说主要的挑战是要在一些急性髓系白血病中鉴别出蛋白质编码突变，然后分离并分析这些罕见的、癌变前造血或残留干细胞以确定如果有，则有哪些白血病突变存在于这些“正常”干细胞中。

Snyder说除了测序方法，研究小组还使用了高通量的流式细胞仪来鉴别患者的健康造血干细胞与他们的白血病干细胞的特异性标记物，分离非常罕见的癌变前造血干细胞群。

Quake和Snyder开发这些技术来分选和研究了单个细胞的基因组。“只有当你能够观测单个细胞并确定它的表型时，你才能最终证实癌症演变的早期阶段，”Snyder说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Clonal Evolution of Preleukemic Hematopoietic Stem Cells Precedes Human Acute Myeloid Leukemia

Given that most bone marrow cells are short-lived, the accumulation of multiple leukemogenic mutations in a single clonal lineage has been difficult to explain. We propose that serial acquisition of mutations occurs in self-renewing hematopoietic stem cells (HSCs). We investigated this model through genomic analysis of HSCs from six patients with de novo acute myeloid leukemia (AML). Using exome sequencing, we identified mutations present in individual AML patients harboring the FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutation. We then screened the residual HSCs and detected some of these mutations including mutations in the NPM1, TET2, and SMC1A genes. Finally, through single-cell analysis, we determined that a clonal progression of multiple mutations occurred in the HSCs of some AML patients. These preleukemic HSCs suggest the clonal evolution of AML genomes from founder mutations, revealing a potential mechanism contributing to relapse. Such preleukemic HSCs may constitute a cellular reservoir that should be targeted therapeutically for more durable remissions.