院士伉俪Neuron发现超级明星药物新作用

　　

生物通报道：来自加州大学旧金山分校，霍德华休斯医学院等处的研究人员发现了著名的免疫抑制药物：Rapamycin（雷帕霉素）能减轻年龄相关肥胖症状，这一过程与下丘脑前阿黑皮素原神经元中mTOR信号增加有关。这是雷帕霉素这一超级明星药物发现的又一作用，相关成果公布在Neuron杂志上。

领导这一研究的是著名的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻，他们的主要研究方向是离子通道和神经发育等方面，不仅他们的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和北京大学饶毅等等。

Rapamycin（雷帕霉素）这个被用于治疗移植后免疫排斥的药物，在2009年和2010年成为万众瞩目的超级明星，除了做免疫排斥药物外，它的功能多得超乎人们的想象，这恐怕是研发Rapamycin药物的人所没有想到的。

在2010年雷帕霉素被发现的功能就包括可以治疗免疫排斥；可以延长寿命；可能阻断癌症；还具有治疗阿尔茨海默病的能力。其中雷帕霉素延长寿命的功效这一发现入选了2009年《Sicence》科学年度十大突破，而之后中国医学科学院基础医学研究所教授张宏冰又发现雷帕霉素靶点（mTOR）蛋白激酶在上游基因突变之后，会发生过活化，从而引起多种肿瘤发生。

在这篇文章中，研究人员报道了POMC神经细胞中存在一种与年龄相关的mTOR信号增长，这促进了ATP敏感性钾离子通道活性细胞，自动沉默POMC神经细胞。

中老年人肥胖的普遍性是代谢综合征的主导诱因，大脑中的中枢神经元具有调控体重的稳态传感器作用，比如下丘脑神经细胞就能传递前阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin,POMC），或者神经肽Y（neuropeptide-Y，NPY），以及豚鼠关联蛋白(agouti related protein,AgRP)。

研究人员利用全身或者脑部mTOR抑制剂进行实验，发现这会引起中老年小鼠体重减轻，将雷帕霉素注入到老年小鼠大脑中，也能增加POMC神经细胞的兴奋性和轴突投射，由此引发食物摄入减少和体重降低。

相反研究人员还发现缺乏mTOR副调控因子TSC1的年轻小鼠则会变得肥胖，因此研究人员指出下丘脑POMC神经细胞中mTOR信号途径的增强，是促进年龄相关肥胖的成因之一。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Rapamycin Ameliorates Age-Dependent Obesity Associated with Increased mTOR Signaling in Hypothalamic POMC Neurons

The prevalence of obesity in older people is the leading cause of metabolic syndromes. Central neurons serving as homeostatic sensors for body-weight control include hypothalamic neurons that express pro-opiomelanocortin (POMC) or neuropeptide-Y (NPY) and agouti-related protein (AgRP). Here, we report an age-dependent increase of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling in POMC neurons that elevates the ATP-sensitive potassium (KATP) channel activity cell-autonomously to silence POMC neurons. Systemic or intracerebral administration of the mTOR inhibitor rapamycin causes weight loss in old mice. Intracerebral rapamycin infusion into old mice enhances the excitability and neurite projection of POMC neurons, thereby causing a reduction of food intake and body weight. Conversely, young mice lacking the mTOR-negative regulator TSC1 in POMC neurons, but not those lacking TSC1 in NPY/AgRP neurons, were obese. Our study reveals that an increase in mTOR signaling in hypothalamic POMC neurons contributes to age-dependent obesity.

附：
夫妇相随－－记华裔美国科学院院士伉俪

生物通报道：有这样一对夫妻，他们来自同一所大学，毕业后同时被美国加州理工学院录取，就读期间同时从物理系转到了生物系，并且在从助理教授，到副教授，再到教授的过程当中，他们也是巧合地同一年晋升，1984年，他们又一次同时被霍德华休斯医学院（HHMI）聘为研究员。他们就是来自旧金山加州大学的詹裕农(Yuh-Nung　Jan) 叶公杼(Lily　Yeh　Jan)夫妻。这一个又一个巧合好似浑然天成，但是1996他们同时当选为美国科学院院士却是来自妻子的坚持――1995年妻子叶公杼被评为美国科学院院士，但是因为丈夫未获提名而婉言拒绝了这一殊荣，直到次年詹裕农也获提名，这样又促成了他们 “巧合”的同时成为美国科学院院士。

詹裕农叶公杼俩夫妇主要的研究方向是钾离子通道和果蝇神经发育，1986年他们在世界上首次克隆出了一种钾离子通道Shaker基因，这一工作与2003年的诺贝尔化学奖主题吻合，许多科学家表示获奖名单中没有他们的名字真是种遗憾。虽然未获得诺贝尔奖，但是詹裕农和叶公杼的工作得到了许多人的肯定，并且从他们实验室中也走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和中国科学院上海交叉学科研究中心主任饶毅等等。

在各大顶级期刊，比如Cell，Science，Nature，Neuron等杂志上，詹裕农和叶公杼发表了许多文章，今年就有8篇。10月7日新一期Cell杂志题为“Common Molecular Pathways Mediate Long-Term Potentiation of Synaptic Excitation and Slow Synaptic Inhibition”的文章是他们的研究新成果。这篇文章从神经突触入手，研究发现CA1锥形神经元信号通路也可以引起慢抑制性突触后电位（slow inhibitory postsynaptic current ，sIPSC）的长时程增益作用（long-term potentiation，LTP）。