Cell挑战传统观点：细胞居然还原了

　　

生物通报道：科学家们普遍认为，胰腺分泌的胰岛素减少，是2型糖尿病的一个标志，而这是由于胰腺中β细胞的死亡。然而，一项由美国哥伦比亚大学医学中心（CUMC）完成的新研究则表明，β细胞并没有死，而是还原到一个更原始，未分化的细胞类型。这项结果还指出了防止β细胞去分化的方法，或者说是令它们重新分化的方法，这将有可能帮助2型糖尿病患者改善血糖平衡。这项在小鼠中进行的研究发现公布在Cell杂志上。

“传统观点认为，β细胞死亡导致了2型糖尿病患者体内胰岛素分泌减少，”哥伦比亚大学医学中心医学教授Domenico Accili说，“但是当我们分析糖尿病患者胰腺的的时候，却发现很少死亡的β细胞，如果说有的话。所以说器官功能障碍与死细胞的数量不成比例，然而却没有人给出一个合理的解释。”

Accili和另外一位作者：T Chutima Talchai博士怀疑答案可能存在于FoxO1蛋白的活性上。 FoxO1是一种转录因子，能编码调控基因开启或关闭的蛋白，这种作用因子能作为人体营养状况的“晴雨表”。当细胞营养充足的时候，FoxO1是失活的，停留在细胞质中。而当面临生理压力，如高血糖的时候，FoxO1就会移至细胞核，行使功能。“我们研究的出发点就是要解答，为什么在糖尿病的早期阶段，FoxO1会进入细胞核，是否是FoxO1的减少导致了糖尿病？”Accili博士说。

为了回答这些问题，Talchai博士构建了一个新小鼠系，其β细胞中缺乏FoxO1。最初，小鼠情况正常，但随着生理压力，如怀孕或衰老情况出现后，小鼠的胰岛素表达水平降低，胰高血糖素水平高（一种代表胰岛素功效的胰腺激素），这在人类糖尿病中也会出现。

之后研究人员利用一种新型细胞系追踪技术，分析β细胞中发生了什么。“出乎我们的意料，我们发现β细胞并没有消失，不过已经变成不同的细胞类型。它们从完全分化的胰岛素分泌细胞，变成了未分化的类似祖细胞的多能细胞阶段，”

他们有走回完全致力于胰岛素的细胞，未提交的祖状，多向发展阶段，阿奇利。此外，一些β细胞产生胰高血糖素的细胞，这可以解释为什么糖尿病人胰高血糖素水平异常高的。在其他糖尿病小鼠模型，观察同样的β细胞的变化。Accili博士说。

而且一些β细胞还变成了产生胰高血糖素的细胞，这就解释了为什么糖尿病人的胰高血糖素水平异常高。在糖尿病小鼠模型中，研究人员也发现了同样的β细胞变化。

“这些研究结果告诉我们，FoxO1对于维持β细胞识别是必需的，”Accili博士说，“在代谢应激过程中，β细胞逐渐失去了FoxO1，开始发生去分化，这也许一种自我保护机制。”

这项研究对于治疗2型糖尿病具有重要意义。“目前，我们给病人的药物是强迫胰岛β细胞更加努力地工作，”Accili博士说，“但这就像鞭打一匹垂死的马，仅仅驱动β细胞而已。我们的研究结果表明，治疗首先应当令β细胞适当的休息，然后用药促进β细胞重新分化。能用什么药来促进其重新分化，我们不知道，但从我们的研究中可以看出一些端倪，某些信号传导途径，如Wnt信号或Notch途径，也许可以用于这个方面。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Pancreatic B-Cell Dedifferentiation As Mechanism Of Diabetic B-Cell Failure

Diabetes is associated with β cell failure. But it remains unclear whether the latter results from reduced β cell number or function. FoxO1 integrates β cell proliferation with adaptive β cell function. We interrogated the contribution of these two processes to β cell dysfunction, using mice lacking FoxO1 in β cells. FoxO1 ablation caused hyperglycemia with reduced β cell mass following physiologic stress, such as multiparity and aging. Surprisingly, lineage-tracing experiments demonstrated that loss of β cell mass was due to β cell dedifferentiation, not death. Dedifferentiated β cells reverted to progenitor-like cells expressing Neurogenin3, Oct4, Nanog, and L-Myc. A subset of FoxO1-deficient β cells adopted the α cell fate, resulting in hyperglucagonemia. Strikingly, we identify the same sequence of events as a feature of different models of murine diabetes. We propose that dedifferentiation trumps endocrine cell death in the natural history of β cell failure and suggest that treatment of β cell dysfunction should restore differentiation, rather than promoting β cell replication.