《Cell》对付血癌的双重武器

【字体: 时间:2012年09月24日 来源:生物通

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  来自西北大学范伯格医学院的研究人员发现了两种可用于治疗急性巨核细胞白血病(AMKL)患者的有前景的疗法。相关论文发表在近期的《细胞》(Cell)杂志上。

  

生物通报道  来自西北大学范伯格医学院的研究人员发现了两种可用于治疗急性巨核细胞白血病(AMKL)患者的有前景的疗法。相关论文发表在近期的《细胞》(Cell)杂志上。

AMKL是一种罕见的白血病类型,由于白细胞无法成熟形成特化细胞而永远保持幼稚状态,过量的不成熟白细胞是该疾病的主要特征,其发病数量预计随老龄化增加。这项研究发现一种通用名称为alisertib (MLN8237)的药物,可通过诱导健康细胞分裂和生长来压制不成熟细胞的增殖。

在这项研究中,研究人员用alisertib治疗了患有这种白血病的小鼠模型证实白血病细胞数量显著减少,包括白细胞数量和小鼠肝脾重量大幅度下降,这些均是白血病的重要指征。

论文的资深作者、西北大学范伯格医学院血液学/肿瘤学教授John Crispino说此前在针对人类其他类型白血病和淋巴瘤的治疗中Alisertib的测试取得了有限的成功。然而,这种药物应该会对人类AKML有效,因为它特异地靶向了Aurora A激酶。在正常细胞发育中,该酶使得健康细胞能够适当增殖,但是在白血病中它也使得年轻细胞处于混乱中不受抑制地扩增。

Crispino说:“Alisertib确实有效地抑制了癌细胞增殖。当我们发现我们预测将逆转AMKL的药物已远远一路进入到临床开发阶段,我们感到非常的兴奋。事实上我们不必从头开始,这意味着我们离接近找到一种有效的疗法将只有数年之遥。”

Crispino期望alisertib将成为更缓和的癌症药物,而不会有常规化疗的破坏性副作用。这是因为该药特异性地靶向了一种关键酶,避开了骨髓和血液中的健康细胞,相比于从前研究测试的药物将以更低剂量取得更好的疗效。

范伯格医学院血液学/肿瘤学助理教授、西北大学纪念医院肿瘤学家Jessica Altman 博士说:“这项研究给了我们一个科学依据将这种药物带到这种非常具有挑战性的白血病形式的早期阶段临床试验中。”Altman还是Lurie癌症中心成员。与其他的白血病专家一起,她正在设计一个多中心临床试验,计划于2013年启动。

研究人员还发现了另一个针对其他类型白血病的攻击计划。在研究中通过筛查9,000个化合物,他们发现dimethylfasudil提高了成熟骨髓细胞的数量,破坏了恶性细胞。

Crispino 说Dimethylfasudil有可能用于对抗AMKL,并被患者较好地耐受。他补充说由于有迫切的需要,且该药可以获得,alisertib现在正向前发展。同时Crispino小组和西北大学分子创新和药物发现中心的其他科学家们也正在将化合物dimethylfasudil开发为一种用于临床试验的可接受的抗癌药物,这有可能需要两至三年的时间。

研究人员相信dimethylfasudil对于治疗其他类型的白血病有可能是有价值的,因为它能够广泛地对其他让癌细胞增殖的酶起作用。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Identification of Regulators of Polyploidization Presents Therapeutic Targets for Treatment of AMKL

The mechanism by which cells decide to skip mitosis to become polyploid is largely undefined. Here we used a high-content image-based screen to identify small-molecule probes that induce polyploidization of megakaryocytic leukemia cells and serve as perturbagens to help understand this process. Our study implicates five networks of kinases that regulate the switch to polyploidy. Moreover, we find that dimethylfasudil (diMF, H-1152P) selectively increased polyploidization, mature cell-surface marker expression, and apoptosis of malignant megakaryocytes. An integrated target identification approach employing proteomic and shRNA screening revealed that a major target of diMF is Aurora kinase A (AURKA). We further find that MLN8237 (Alisertib), a selective inhibitor of AURKA, induced polyploidization and expression of mature megakaryocyte markers in acute megakaryocytic leukemia (AMKL) blasts and displayed potent anti-AMKL activity in vivo. Our findings provide a rationale to support clinical trials of MLN8237 and other inducers of polyploidization and differentiation in AMKL.

 

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