Nature重大突破:首个嗅觉恢复的基因治疗

【字体: 时间:2012年09月04日 来源:生物通

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  一项由美国国立卫生研究院资助的研究项目,第一次通过基因治疗恢复了小鼠的嗅觉,这是这一领域取得的重大突破,将为一种先天性人类遗传疾病的治疗提出新的解决方案,这项由美国NIH四大部分:NIDCD,NIDDK,NICHD,NEI资助完成的研究成果公布在9月2日Nature Medicine杂志上。

  

生物通报道:一项由美国国立卫生研究院资助的研究项目,第一次通过基因治疗恢复了小鼠的嗅觉,这是这一领域取得的重大突破,将为一种先天性人类遗传疾病的治疗提出新的解决方案,这项由美国NIH四大部分:NIDCD,NIDDK,NICHD,NEI资助完成的研究成果公布在9月2日Nature Medicine杂志上。

“这些结果将会患有先天性嗅觉丧失的病人首选的的治疗方案之一,”美国国立耳聋和其它沟通疾病研究所NIDCD主任, James F. Battey说,“这也为一些疾病的治疗提供了新治疗方法,比如其它器官系统中的纤毛功能障碍,其中许多如果不及时治疗,可能是致命的。”

嗅觉障碍是一种新发现的遗传性疾病中的一个症状,即ciliopathies,其中包括不同的疾病,比如多囊肾病和视网膜色素变性(一种遗传性退化性眼部疾病,导致严重的视力障碍和失明)。纤毛也就是细胞上天线状的突起,能帮助细胞感受周围的环境。科学家们认为,身体里的几乎每一个细胞都能生长出一个或多个纤毛,比如在嗅觉系统,嗅觉神经元中的多纤毛,嗅上皮的感觉细胞,鼻腔中组织。结合气味分子的受体被定位于纤毛上,这就是为什么损失一个纤毛会导致嗅觉功能丧失。

这项研究由密歇根大学的Jeffrey R. Martens领导,其他研究人员包括Ann Arbor,Jeremy C. McIntyre等人,对携带了一个基因突变:IFT88的小鼠模型进行研究,这一基因突变导致IFT88蛋白的表达量下降,从而引起几个不同的器官系统,包括嗅觉系统中纤毛功能的急遽下降。

研究人员利用一个腺病毒,将IFT88一个健康拷贝引入到小鼠中,从而恢复IFT88在小鼠体内的蛋白水平。他们想看看,如果这种丢失蛋白的重获得,是否可以恢复嗅觉神经元的纤毛功能,重新获得嗅觉。

经过连续三天的经鼻基因输送治疗,然后再在十天时间内,让这些感觉神经元,表达病毒编码的IFT88蛋白。结果研究人员发现,给小鼠进行浓度梯度测试(乙酸戊酯),检测它们细胞,组织和突触的水平上的应答,所有的结果都表明,小鼠恢复了嗅觉功能。

“通过加入这种蛋白,恢复了嗅觉神经元作用,这样我们可以给细胞再生和扩展关闭的树突小体(dendrite knob,生物通译)纤毛的能力,这是嗅觉神经元检测气味分子的必需元件,” McIntyre说。

嗅觉功能的变化也与小鼠的摄食行为有关。科学家使用的这个小鼠模型,出生时体重就不足,并且嗅觉也干扰了小鼠的食欲,在许多哺乳动物,包括人在内,都是由嗅觉驱动的食欲。腺病毒治疗方法能增加60%的体重,相比于与未处理的小鼠,这表明还原的嗅觉功能刺激食欲。

研究人员计划开发另一种小鼠模型,来分析当IFT88基因完全缺失时,而不是仅仅突变时,对嗅觉功能产生的影响,以及恢复功能的功效,未来的研究可以着手于将这种治疗策略,在患者志愿者上进行试验,这也许最终能帮助患者恢复嗅觉,改善生活质量。并且进一步的研究,也将促进其它ciliopathies疾病的治疗,这些研究结果表明,基因治疗是一个对已分化细胞纤毛恢复功能治疗的选择方向。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Gene therapy rescues cilia defects and restores olfactory function in a mammalian ciliopathy model
Cilia are evolutionarily conserved microtubule-based organelles that are crucial for diverse biological functions, including motility, cell signaling and sensory perception1. In humans, alterations in the formation and function of cilia manifest clinically as ciliopathies, a growing class of pleiotropic genetic disorders2, 3, 4. Despite the substantial progress that has been made in identifying genes that cause ciliopathies, therapies for these disorders are not yet available to patients. Although mice with a hypomorphic mutation in the intraflagellar transport protein IFT88 (Ift88Tg737Rpw mice, also known as ORPK mice)5 have been well studied, the relevance of IFT88 mutations to human pathology is unknown. We show that a mutation in IFT88 causes a hitherto unknown human ciliopathy. In vivo complementation assays in zebrafish and mIMCD3 cells show the pathogenicity of this newly discovered allele. We further show that ORPK mice are functionally anosmic as a result of the loss of cilia on their olfactory sensory neurons (OSNs). Notably, adenoviral-mediated expression of IFT88 in mature, fully differentiated OSNs of ORPK mice is sufficient to restore ciliary structures and rescue olfactory function. These studies are the first to use in vivo therapeutic treatment to reestablish cilia in a mammalian ciliopathy. More broadly, our studies indicate that gene therapy is a viable option for cellular and functional rescue of the complex ciliary organelle in established differentiated cells.

 

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