Nature子刊：白血病基因组研究新发现

　　

生物通报道 St. Jude儿童研究医院的科学家们在领导的一项新研究中，发现了两种高危儿童白血病亚型的新遗传缺陷。众所周知，这两种亚型具有显著的染色体丢失，且治疗预后不良。新研究有可能促成新的治疗。研究论文发表在1月20日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

新研究结果提供了亚二倍体急性淋巴细胞白血病（ALL）——这类高风险白血病的首个遗传基础数据。正常人细胞有46条染色体，其中一半分别来自父母，而亚二倍体ALL的特点是少于44条染色体。

这是有史以来对于亚二倍体ALL开展的最大型的研究，通过对染色体丢失数目以及包含的亚显微遗传改变进行区分，证实这一肿瘤具有几种不同的亚型。研究人员发现的数据表明超过三分之一的低亚二倍体ALL患者都患有Li-Fraumeni 综合征。Li-Fraumeni 综合征家族具有遗传性的TP53 肿瘤抑制基因突变，具有罹患诸多癌症的风险。过去并没有人将亚二倍体ALL视作是Li-Fraumeni综合征的常见症状。

研究人员报告称，主要的两种亚二倍体亚型均对阻断癌细胞增殖的一类化合物敏感。这些化合物包括已用于治疗其他癌症的一些药物。两种亚型分别是低亚二倍体ALL，以32-39条染色体为特征；以及近单倍体（near haploid ）ALL，以24-31条染色体为特征。

“这项研究是一个极好的范例，表明通过尽可能详细研究最大数量的患者，可以获得一些重要的认识。通过这种方法，我们获得了其他途径遗漏了的关于这些白血病亚型的一些重要认识，”研究的资深及通讯作者、St. Jude病理学系成员Charles Mullighan博士说。

美国每年预计诊断3000例小儿ALL病例，尽管近单倍体ALL和低亚二倍体ALL亚型只占其中的1-2%，但在ALL治疗失败中却占更大的数量。目前，超过90%的幼小ALL患者都能长期存活，而这两种高危白血病亚型的患者只有40%将成为长期存活者。在这项研究中Jude的研究人员与来自美国儿童肿瘤学组织（Children’s Oncology Group）的研究人员开展了合作。美国儿童肿瘤学组织是世界上最大的专门从事儿童和青少年癌症研究的组织。

论文的共同作者、儿童肿瘤学组织ALL委员会主席Stephen Hunger 博士说：“亚二倍体ALL的治愈率只有ALL儿童总体治愈率的一半。这项研究结果非常的重要，其有可能会影响这类高危儿童ALL亚型的治疗。这一研究是起始于一名叫做Hank Schueler的青少年，他死于亚二倍体ALL。他曾希望找到一些方法帮助治疗罹患这类白血病的其他儿童。在他过世后，他的父母建立了基金支持亚二倍体ALL研究。我们认为能做到这一点的唯一途径就是进行基因组分析。没有Hank的想法，以及来自Schueler家族的支持，就无法获得这些研究发现。”

研究人员利用各种实验室技术寻找了来自124名儿童患者癌细胞的遗传异常，这些患者至少缺失了一条染色体。他们其中有68人为近单倍体ALL，34人为低亚二倍体ALL。研究人员还检测了处于缓解期的其中89人的白细胞。还对20名近单倍体或低亚二倍体亚型患者的全部癌症及正常基因组进行了全基因组测序。对于另外20名患者，研究人员只解析了编码蛋白质的DNA。此外，研究人员还筛查了来自117名成人ALL患者的癌细胞，其中11人为低亚二倍体亚型。

研究人员确定了近单倍体ALL的特征，有6个基因发生改变，一些帮助调控细胞分裂和发育的关键信号通路活性增高。Ras和PI3K这些信号通路的破坏一直与其他癌症存在关联。研究人员在71%的近单倍体ALL患者中发现了这些改变以及NF1基因缺失。而从前并未发现NF1基因与高危白血病相关。其他遗传改变还涉及NRAS、KRAS、MAPK1、FLT3和PTPN11基因。

成人和儿童低亚二倍体ALL均与TP53肿瘤抑制基因突变有关。本研究中91%的ALL亚型儿童患者，以及11名低亚二倍体ALL患者中的10人均有TP53基因改变。其他的常见改变涉及另一个肿瘤抑制基因RB1。

约38%的低亚二倍体ALL儿童的非癌性血细胞中也携带着TP53异常。这些突变中有许多与Li-Fraumeni综合征有关。Li-Fraumeni综合征也是以TP53的改变为特征。

当研究人员在同一家庭的两代人中发现相同的TP53突变，进一步的数据将低亚二倍体ALL与Li-Fraumeni综合征联系到一起。该家庭中的父亲在31岁时被发现患有与Li-Fraumeni相关的脑瘤。随后他的儿子形成了低亚二倍体ALL。
 
“确定低亚二倍体ALL儿童遗传了TP53突变，有助于扩展利用癌症筛查挽救生命。通过筛查在治愈可能性最高之时及早发现癌症，将有助于挽救生命，”论文的共同第一作者、St. Jude博士后研究员Linda Holmfeldt说。

研究人员还报告称在其他ALL患者中少见Ikaros基因家族成员缺失。Ikaros基因家族在正常免疫系统发育中起作用。在13%的近单倍体ALL患者中有IKZF3（又称作AIOLOS）基因缺失。在近53%的低亚二倍体ALL患者中有IKZF3缺失。

此外，研究人员对在实验室中培养的两种亚型细胞进行了各种化合物测试，他们发现靶向PI3K信号通路的化合物能够抑制增殖。研究人员还测试了这些化合物在小鼠模型中的效力。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia

The genetic basis of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia (ALL), a subtype of ALL characterized by aneuploidy and poor outcome, is unknown. Genomic profiling of 124 hypodiploid ALL cases, including whole-genome and exome sequencing of 40 cases, identified two subtypes that differ in the severity of aneuploidy, transcriptional profiles and submicroscopic genetic alterations. Near-haploid ALL with 24–31 chromosomes harbor alterations targeting receptor tyrosine kinase signaling and Ras signaling (71%) and the lymphoid transcription factor gene IKZF3 (encoding AIOLOS; 13%). In contrast, low-hypodiploid ALL with 32–39 chromosomes are characterized by alterations in TP53 (91.2%) that are commonly present in nontumor cells, IKZF2 (encoding HELIOS; 53%) and RB1 (41%). Both near-haploid and low-hypodiploid leukemic cells show activation of Ras-signaling and phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-signaling pathways and are sensitive to PI3K inhibitors, indicating that these drugs should be explored as a new therapeutic strategy for this aggressive form of leukemia.