中国科学家Nature medicine发布肝癌研究新成果

　　

生物通报道  来自香港大学、新加坡国立大学、中山大学癌症中心等处的研究人员发表了题为“Recoding RNA editing of AZIN1 predispose to hepatocellular carcinoma”的研究论文，证实ADAR 介导的AZIN1基因 A至I RNA编辑是诱发肝癌的一个潜在因素，研究成果发布在1月6日的《自然医学》（Nature medicine）杂志上。

来自香港大学的关新元（Xin-Yuan Guan）教授和新加坡国立大学的Daniel G Tenen教授为这篇论文的共同通讯作者。关新元教授主要研究领域包括肿瘤发生发展相关基因、肿瘤干细胞及肿瘤微环境等。在国际杂志上共发表学术论文160多篇，被引用超过6000次。

肝细胞癌（HCC）是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌,在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。肝癌具有起病隐匿，潜伏期长，高度恶性，进展快，侵袭性，易转移，预后差等特点。肝癌的预防和治疗是世界性难题，至今仍缺乏有效治疗手段。因此深入了解肝病发病及病程机制，对于开发潜在的治疗策略具有重要的意义。

RNA编辑(RNA editing)泛指真核细胞中对RNA分子在转录后进行再加工和修饰的过程，能够使基因编码的遗传信息在RNA水平上进一步产生多样性与可塑性。RNA腺苷脱氨酶ADAR (Adenosine Deaminase Acting on RNA) 家族的RNA编辑酶ADAR1和ADAR2，能识别特定RNA底物分子中的腺苷（A）并催化其水解脱氨成为肌苷（I），从而产生新的遗传密码，是蛋白质分子多样性发生的重要机制。研究发现，哺乳动物体内已知的几种A至I RNA编辑底物均编码具有重要功能的蛋白质，其编辑变化可引发相应疾病，提示A至I RNA编辑缺陷可能与多种疾病的发生相关。

在这篇文章中，研究人员通过转录组测序，发现肝癌样本中的AZIN1的AI RNA编辑增高。AZIN1转录物的AI编辑受到ADAR1的特异调控，导致AZIN1 第367位残基发生丝氨酸-甘氨酸置换， 预计引起了构象改变，从而诱导了AZIN1从细胞质向细胞核易位。研究结果表明AZIN1 RNA编辑赋予了功能表型，导致肿瘤启动潜能增大及更具侵袭性的行为。相比于野生型AZIN1，编辑形式的AZIN1蛋白对于抗酶蛋白具有更强的亲和力。通过抵消抗酶蛋白介导的鸟氨酸脱羧酶（ODC）和cyclin D1 (CCND1)降解，编辑形式的AZIN1促进了细胞增殖。

这些研究结果表明AZIN1的AI RNA编辑有可能是人类癌症，尤其是肝癌发病的一个潜在驱动因子，从而为肝癌的治疗或诊断提供了一个有潜力的新靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Recoding RNA editing of AZIN1 predisposes to hepatocellular carcinoma

A better understanding of human hepatocellular carcinoma (HCC) pathogenesis at the molecular level will facilitate the discovery of tumor-initiating events. Transcriptome sequencing revealed that adenosine-to-inosine (AI) RNA editing of AZIN1 (encoding antizyme inhibitor 1) is increased in HCC specimens. AI editing of AZIN1 transcripts, specifically regulated by ADAR1 (encoding adenosine deaminase acting on RNA-1), results in a serine-to-glycine substitution at residue 367 of AZIN1, located in β-strand 15 (β15) and predicted to cause a conformational change, induced a cytoplasmic-to-nuclear translocation and conferred gain-of-function phenotypes that were manifested by augmented tumor-initiating potential and more aggressive behavior. Compared with wild-type AZIN1 protein, the edited form has a stronger affinity to antizyme, and the resultant higher AZIN1 protein stability promotes cell proliferation through the neutralization of antizyme-mediated degradation of ornithine decarboxylase (ODC) and cyclin D1 (CCND1). Collectively, AI RNA editing of AZIN1 may be a potential driver in the pathogenesis of human cancers, particularly HCC.

作者简介：

关新元

教授，男，1959年1月生，美国亚利桑那大学遗传系博士（1993年）， 1993-1999年在美国国家健康研究院（NIH）国家人类基因组研究所任高级研究员，1999-2006年在香港大学临床肿瘤系任副教授、实验室主任。2006年被中山大学以"****"人才引进，聘为教授，博士生导师, 现在中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室工作。研究工作方面，从事人类恶性肿瘤的分子遗传学研究近20年，先后主持过NIH、香港政府和国家杰出青年基金等多项国内外科研基金约1800万元。在国际杂志上共发表学术论文160多篇，被引用超过6000次，获得国内外专利共5项。主要研究兴趣包括1）应用染色体显微切割技术、FISH技术和CGH技术研究肿瘤染色体变化；2）克隆并鉴定新的癌基因；3）研究肿瘤转移的分子机理。