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Nature子刊:通过靶定microRNA 阻止动脉粥状硬化
【字体: 大 中 小 】 时间:2013年12月20日 来源:生物通
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在12月18日的Nature Communications杂志上发表的一项研究中,美国埃默里大学和佐治亚理工学院的研究人员,已经开发出一种动脉粥状硬化的潜在疗法,这种方法能够靶定此过程中的一个主控制器——一个小的microRNA分子。
MicroRNAs(miRNAs)能够调节心血管生物学和心血管疾病,但是其在动脉粥状硬化中的作用仍不清楚。美国埃默里大学和佐治亚理工学院的研究人员,已经开发出一种动脉粥状硬化的潜在疗法,这种方法能够靶定此过程中的一个主控制器。该项研究成果发表在12月18日的Nature Communications杂志上。
这个主控制器来源于被科学家们曾经认为是残余垃圾的物质。它是一个小的microRNA分子,来自核糖体(Ribosome,旧称核糖核蛋白体或核蛋白体,是细胞内蛋白质合成的场所)形成后残留的一个不用的模板。
这种治疗,通过阻止血流紊乱对血管中排列细胞的炎症性影响,而起作用。在动脉粥状硬化动物模型中,尽管有高脂饮食的持续压力,一种阻断microRNA的药物,仍可阻止动脉堵塞。microRNA在人类细胞中似乎也发挥着同样的功能。
资深作者Hanjoong Jo博士称:“我们已经知道,有氧运动,在一定程度上通过提高血流模式,从而能够防止动脉粥状硬化。现在我们正在深入了解这个过程是如何进行的。健康的血流,能够调低诸如microRNA这样的‘危险分子’的产生。通过靶定它,为一种较其它药物相对容易转化的疗法奠定了基础。”
Jo是乔治亚理工学院和埃默里大学Wallace H. Coulter生物医学工程系的教授,文章的共同第一作者是两位博士后:Dong Ju Son博士和Sandeep Kumar博士。
在动脉粥状硬化中,因为白血细胞、脂肪和胆固醇的一个逐渐积聚,动脉管壁发生增厚。这个过程可导致斑块形成,最终引起心脏病和中风。
因为血管形状形成的血流模式,动脉粥状硬化倾向于发生在动脉的分枝和弯曲区域。血液的定量正常流动,似乎能够促进健康的血管,而不稳定或紊乱的血流可能引起疾病。
Jo和他的同事们已经发展了一种动物模型,在这个模型中,通过部分限制小鼠颈动脉中的血流,可以快速而有选择地驱动动脉粥状硬化的发展。为了加速这个过程,小鼠也具有ApoE(对血管中移动脂肪和胆固醇非常重要)基因缺陷,并被喂食高脂饮食。这个模型可让研究人员,对比干扰versus未干扰的相同动物中内皮细胞(排列构成血管)中被激活的分子。
Son和Kumar主要关注microRNAs——能够同时抑制很多基因活性的RNA短片段。最近,研究发现microRNAs能够在细胞到细胞之间进行“旅行”,因此就能“精心策划”诸如动脉粥状硬化这样的过程。在研究人员检测的所有microRNAs中,有一个非常特别,称为miR-712,它是由动脉粥状硬化模型系统中血流紊乱强烈诱导的microRNA。
研究人员发现,血管内皮细胞会产生miR-712,来响应紊乱或不健康的血流。miR-712反过来能够抑制一个称为TIMP3的基因,在健康血流条件下这个基因会抑制内皮细胞中的炎症。
研究人员惊奇地发现,miR-712来自用来形成核糖体的长RNA的残余。核糖体无处不在,执行蛋白组装的基本看家功能。Jo说:“它是细胞产生的最丰富的RNA流中的一个,它被证明是控制动脉粥状硬化的一个分子的来源。大自然为什么要这么做?我想我们还不知道答案。”
通过使用一种称为“锁核酸”的技术,Jo和他的同事们检验了体内阻断miR-712的效果。当让小鼠快速成为动脉粥状硬化模型时,抗miR-712药物抑制了动脉堵塞的发展。没有药物,斑块阻塞了平均80%的紊乱颈动脉,但是药物将其分成两半。在另外一个动脉粥状硬化模型(动物疾病发展更加缓慢)中,药物发挥相同的作用。
靶定一种不相关疾病(丙型肝炎)的锁核酸,目前正在临床试验中进行检测,并且到目前为止似乎是有效的。类似于miR-712的一种microRNA,称为miR-205,在人血管内皮细胞中似乎具有相同的炎症控制功能。
Jo表示,他的团队正在设计一种途径,利用纳米技术将抗miR-712药物传送到心脏或内皮细胞,以获得具有最小副作用的有效治疗作用。他说:“值得注意的是,在我们的实验中,抗miR-712药物是系统性传递的,但是仍然能够到达正确的位置,并具有很强的效果。这对未来的转化研究来说,是一个好迹象。”(生物通:王英)
生物通推荐原文摘要:
The atypical mechanosensitive microRNA-712 derived from pre-ribosomal RNA induces endothelial inflammation and atherosclerosis
Abstract:MicroRNAs (miRNAs) regulate cardiovascular biology and disease, but the role of flow-sensitive microRNAs in atherosclerosis is still unclear. Here we identify miRNA-712 (miR-712) as a mechanosensitive miRNA upregulated by disturbed flow (d-flow) in endothelial cells, in vitro and in vivo. We also show that miR-712 is derived from an unexpected source, pre-ribosomal RNA, in an exoribonuclease-dependent but DiGeorge syndrome critical region 8 (DGCR8)-independent manner, suggesting that it is an atypical miRNA. Mechanistically, d-flow-induced miR-712 downregulates tissue inhibitor of metalloproteinase 3 (TIMP3) expression, which in turn activates the downstream matrix metalloproteinases (MMPs) and a disintegrin and metalloproteases (ADAMs) and stimulate pro-atherogenic responses, endothelial inflammation and permeability. Furthermore, silencing miR-712 by anti-miR-712 rescues TIMP3 expression and prevents atherosclerosis in murine models of atherosclerosis. Finally, we report that human miR-205 shares the same ‘seed sequence’ as murine-specific miR-712 and also targets TIMP3 in a flow-dependent manner. Targeting these mechanosensitive ‘athero-miRs’ may provide a new treatment paradigm in atherosclerosis.