JCB：科学家发现ALS新机制

　　

生物通报道：人们通常认为，位于细胞质颗粒（cytoplasmic granule）中的RNA分子是沉默的，不翻译成为蛋白质。日前，研究人员发现在一些ALS患者体内，组成上述颗粒的一个蛋白发生了突变，导致原本应该沉默的RNＡ得以表达，文章发表在The Journal of Cell Biology杂志上。这一研究展示了引发ALS病理特征的一个新机制。

肌萎缩侧索硬化ALS又被称为渐冻症，是一种进程性的神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞。ALS患者通常在40至75岁之间发病，这种疾病会破坏机体的运动神经元（控制肌肉活动的神经细胞），使患者经历肌肉萎缩、吞咽和呼吸困难和瘫痪，ALS往往在确诊后三到五年内快速发展并导致死亡。

迄今为止，人们还未能确定ALS的真正病因，不过研究者们普遍认为RNA加工可能是引发疾病症状的一个重要原因。

RNA喜欢聚集在一起，与其他RNA和蛋白一同形成RNP（核糖核蛋白）复合物。随后，RNP进一步聚集形成更大也更为复杂的细胞结构，即前文所说的颗粒。细胞内存在许多这样的颗粒，一些颗粒始终存在，也有一些只在压力条件下出现。此前，人们普遍认为上述颗粒中的RNA不翻译成为蛋白质。

美国国家癌症研究所的Stavroula Mili领导研究团队，对Fus蛋白进行了深入研究，Fus蛋白在一些ALS患者体内发生了突变，使细胞内形成了大型的RNA颗粒。研究人员指出，在细胞突起区域的RNP中，正常Fus能够促进RNA的翻译。而ALS患者体内的异常Fus，能产生更为广泛的影响。

研究人员通过基因工程，构建了Fus蛋白发生突变的细胞。研究显示，这些细胞中的细胞质颗粒，与ALS患者细胞内的颗粒很相似。此外，这些颗粒中原本应当沉默的一些RNA得以表达，翻译成了蛋白质。

这项研究提出了ALS的一个新致病机制，RNA翻译受到误导可能引发疾病症状。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The RNA-binding protein Fus directs translation of localized mRNAs in APC-RNP granules

RNA localization pathways direct numerous mRNAs to distinct subcellular regions and affect many physiological processes. In one such pathway the tumor-suppressor protein adenomatous polyposis coli (APC) targets RNAs to cell protrusions, forming APC-containing ribonucleoprotein complexes (APC-RNPs). Here, we show that APC-RNPs associate with the RNA-binding protein Fus/TLS (fused in sarcoma/translocated in liposarcoma). Fus is not required for APC-RNP localization but is required for efficient translation of associated transcripts. Labeling of newly synthesized proteins revealed that Fus promotes translation preferentially within protrusions. Mutations in Fus cause amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and the mutant protein forms inclusions that appear to correspond to stress granules. We show that overexpression or mutation of Fus results in formation of granules, which preferentially recruit APC-RNPs. Remarkably, these granules are not translationally silent. Instead, APC-RNP transcripts are translated within cytoplasmic Fus granules. These results unexpectedly show that translation can occur within stress-like granules. Importantly, they identify a new local function for cytoplasmic Fus with implications for ALS pathology.