Science揭示癌细胞独特机制

【字体: 时间:2013年12月09日 来源:生物通

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  由瑞士日内瓦大学科学学院教授Thanos Halazonetis领导的一项国际研究,揭示了癌细胞是如何修复受损的复制叉来完成细胞分裂的。这种称之为“断裂诱导复制”(BIR)的信号通路在癌细胞中常见,但却少见于健康细胞中。发表在Science杂志上的这项研究,由此揭示出了两种细胞类型之间的一个显著差异,作者们将尝试利用它来达到治疗目的。

  

生物通报道  在细胞分裂过程中基因组会被复制成两份拷贝。这一过程发生于称之为“复制叉”的结构中。在肿瘤细胞中,复制叉往往遭到破坏,导致双链DNA断裂。

由瑞士日内瓦大学科学学院教授Thanos Halazonetis领导的一项国际研究,揭示了癌细胞是如何修复受损的复制叉来完成细胞分裂的。这种称之为“断裂诱导复制”(BIR)的信号通路在癌细胞中常见,但却少见于健康细胞中。发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究,由此揭示出了两种细胞类型之间的一个显著差异,作者们将尝试利用它来达到治疗目的。

我们的细胞要增殖生成两个子细胞,必须首先要复制由64亿对核苷酸构成的DNA。双链DNA像拉链一样打开,生成“复制叉”,一组酶沿着复制叉移动完成DNA复制。在DNA的不同区域里,复制叉会随着复制进程而改变位置。

细胞增殖受到称作为原癌基因的一些特异基因的特别控制。原癌基因过表达或是突变会触发失控性的增殖,促进癌症生长。“在肿瘤细胞中,原癌基因诱导了复制叉瓦解或破坏。这会导致酶复制复合物分离,双链断裂,”日内瓦大学分子生物学系教授Thanos Halazonetis说。

存在于酵母和恶性细胞中的相同机制

与芬兰的赫尔辛基大学、德国杜伊斯堡-艾森大学、美国布兰迪斯大学以及瑞典Karolinska研究所合作,这一遗传学家课题组确定了修复受损复制叉从而使复制得以恢复的机制。研究人员分析了690个与DNA代谢相关的基因。“我们建立了一个siRNAs文库,siRNAs是一类可逐个靶向基因阻止它们表达的分子,”论文的主要作者、研究小组博士后研究人员Lorenzo Costantino报告说。

利用这些遗传吊钩,研究人员分离出了受损复制叉修复必需的几个基因,其中包括POLD3和POLD4。这两个基因编码了与DNA复制和修复相关的蛋白。“多亏了这些首批的命中物,我们鉴别出了一种叫做‘断裂诱导复制’(BIR)的不同修复过程,这一过程已知存在于酵母,而非人类正常细胞中,”研究的共同作者、研究小组博士研究人员Sotirios Sotiriou说。

异常肿瘤DNA复制

生物学家们发现,很少为健康细胞所采用的BIR修复过程,在人类肿瘤细胞中非常常见。此外,利用这一胞内修复信号通路可以解释,癌细胞中观察到的基因组某些部分的异常复制是如何发生的。事实上,基因组不稳定是肿瘤形成的必要条件,因为它允许了必要的突变累积。“诸如POLD3和POLD4等不同的蛋白质被招募到BIR修复过程中。我们的下一个目标是要鉴别出所有与这一胞内信号通路相关的其他生化作用因子,从而确定哪些有可能成为治疗的靶点,”Thanos Halazonetis说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Break-Induced Replication Repair of Damaged Forks Induces Genomic Duplications in Human Cells

In budding yeast, one-ended DNA double-strand breaks (DSBs) and damaged replication forks are repaired by break-induced replication (BIR), a homologous recombination pathway that requires the Pol32 subunit of DNA polymerase delta. DNA replication stress is prevalent in cancer, but BIR has not been characterized in mammals. In a cyclin E overexpression model of DNA replication stress, POLD3, the human ortholog of POL32, was required for cell cycle progression and processive DNA synthesis. Segmental genomic duplications induced by cyclin E overexpression were also dependent on POLD3, as were BIR-mediated recombination events captured with a specialized DSB repair assay. We propose that BIR repairs damaged replication forks in mammals, accounting for the high frequency of genomic duplications in human cancers.


 

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