陈竺陈赛娟院士2013开年连发PNAS文章

【字体: 时间:2013年02月06日 来源:生物通

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  近日来自上海交大瑞金医院、附属第九人民医院和南京医科大学第一附属医院等处的研究人员,提出8-CPT-cAMP结合全反式维甲酸(ATRA)是靶向治疗变异型t(11;17)(q23;q21)急性早幼粒细胞白血病(APL)一个有潜力的新策略,研究论文发表在2月4日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

  

生物通报道  近日来自上海交大瑞金医院、附属第九人民医院和南京医科大学第一附属医院等处的研究人员,提出8-CPT-cAMP结合全反式维甲酸(ATRA)是靶向治疗变异型t(11;17)(q23;q21)急性早幼粒细胞白血病(APL)一个有潜力的新策略,研究论文发表在2月4日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

文章的通讯作者是陈竺院士,和陈赛娟院士,这两位著名的科学家近年来发表了多篇有关白血病研究的新成果论文,在国内该领域中发挥了重要的作用。

急性早幼粒细胞白血病是1957年由瑞典的一位学者首先命名,当时被认为是最凶险的一种白血病。英文缩写APL,也即AML-M3型,占所有急性非淋巴细胞白血病的10-25%。绝大多数APL病人具有特征性的非随机染色体t(15:17),该易位使15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因与位于17号染色体上的维甲酸受体α(RARα)基因融合,表达PML-RARα融合蛋白,病人对全反式维甲酸(ATRA)治疗敏感。

变异型t(11;17)(q23;q21)APL是一种独特的APL类型,患者产生的t(11:17)(q23;q21)使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指(PLZF)基因与位于17号染色体上的RARα基因融合,与经典APL不同的是,所有病人体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF二种融合蛋白。变异型t(11;17)(q23;q21)APL通常对ATRA不敏感,因此预后极差。

在这篇新文章中,研究人员提出了8-CPT-cAMP结合ATRA的联合治疗策略。利用携带PLZF/RARα和RARα/PLZF两种融合基因的小鼠白血病模型,研究人员发现8-CPT-cAMP可增强ATRA诱导的幼稚白血病细胞(leukemia blasts)分化,及基因反式激活。机制研究表明,8-CPT-cAMP结合ATRA,可以激活PKA,引起PLZF/RARα Ser765位点磷酸化,促使维甲酸和甲状腺激素受体沉默因子/受体辅阻遏子与PLZF/RARα分离。这一过程导致了白血病细胞中局部染色质改变,以及维甲酸信号通路转录激活。此外,8-CPT-cAMP还促进ATRA通过Ser765位点磷酸化诱导了PLZF/RARα降解。在体内t(11;17) APL小鼠模型治疗试验中,研究人员证实8-CPT-cAMP可显著提高ATRA治疗效应,靶向抑制了白血病起源细胞(leukemia-initiating cell)活性。

研究结果表明,8-CPT-cAMP结合ATRA可通过诱导分化和癌蛋白降解来发挥治疗效应,这一联合治疗策略有可能让t(11;17) APL患者受益。

此外,2013年开年,这一课题组还PNAS杂志上发表了另一篇研究论文,证实一种萜类化合物:毛萼乙素(Eriocalyxin B,EriB)能通过靶向关键信号通路,选择性调控Th1和Th17细胞,发挥强有力的抗炎作用,这不仅有助于癌症治疗的研发,也为自身免疫疾病的治疗,也提出了一种独特的治疗方向。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

8-CPT-cAMP/all-trans retinoic acid targets t(11;17) acute promyelocytic leukemia through enhanced cell differentiation and PLZF/RARα degradation

The refractoriness of acute promyelocytic leukemia (APL) with t(11;17)(q23;q21) to all-trans retinoic acid (ATRA)-based therapy concerns clinicians and intrigues basic researchers. By using a murine leukemic model carrying both promyelocytic leukemia zinc finger/retinoic acid receptor-α (PLZF/RARα) and RARα/PLZF fusion genes, we discovered that 8-chlorophenylthio adenosine-3′, 5′-cyclic monophosphate (8-CPT-cAMP) enhances cellular differentiation and improves gene trans-activation by ATRA in leukemic blasts. Mechanistically, in combination with ATRA, 8-CPT-cAMP activates PKA, causing phosphorylation of PLZF/RARα at Ser765 and resulting in increased dissociation of the silencing mediator for retinoic acid and thyroid hormone receptors/nuclear receptor corepressor from PLZF/RARα. This process results in changes of local chromatin and transcriptional reactivation of the retinoic acid pathway in leukemic cells. Meanwhile, 8-CPT-cAMP also potentiated ATRA-induced degradation of PLZF/RARα through its Ser765 phosphorylation. In vivo treatment of the t(11;17) APL mouse model demonstrated that 8-CPT-cAMP could significantly improve the therapeutic effect of ATRA by targeting a leukemia-initiating cell activity. This combined therapy, which induces enhanced differentiation and oncoprotein degradation, may benefit t(11;17) APL patients.

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