教授许华曦Nature子刊揭示唐氏综合征分子根源

　　

生物通报道  在唐氏综合征中遗传的那条额外的21号染色体是怎么改变大脑和身体发育的？一直以来是一个待解的谜题。近日来自斯坦福-伯纳姆医学研究所( Sanford-Burnham)的研究人员获得的新证据指向了一个名为SNX27（sorting nexin 27）的蛋白。他们发现21号染色体上编码的一个分子抑制了SNX27生成。

新研究证实在人类唐氏综合症患者大脑中SNX27生成减少。多出一个额外拷贝的21染色体，意味着唐氏综合征患者会生成较少的SNX27蛋白，反过来又破坏了大脑功能。并且，研究人员发现，在唐氏综合征小鼠中恢复SNX27可以改善认知功能和行为。这一发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

领导这一研究的是斯坦福-伯纳姆医学研究所的神经科学、衰老和干细胞研究中心的许华曦（Huaxi Xu）教授。其多年从事老年痴呆症的分子及细胞生物学的研究工作，是国际上老年痴呆症研究的权威专家之一。曾荣获包括Ellison杰出青年奖、 Ruth Salta青年成就奖、Zenith Fellow（协会顶尖会员）奖在内的多项科研奖励。2008年入选国家首批“****”国家级特聘专家。

许华曦教授说：“在大脑中，SNX27负责维持细胞表面上某种对于神经元正常激发（fire）至关重要的受体。因此，在唐氏综合征中，我们相信缺少SNX27至少部分程度上导致了发育和认知缺陷。”

SNX27在脑功能中所起的作用

许华曦及同事们从缺失一个拷贝snx27基因的小鼠开始展开研究。他们发现小鼠基本上正常，只是显示出一些明显的学习和记忆缺陷。因此研究小组深入探究，确定了SNX27产生这种效应的原因。他们发现SNX27帮助维持了神经元细胞表面上的谷氨酸受体。神经元需要谷氨酸受体才能正常发挥功能。SNX27减少的这些小鼠，具有较少的活性谷氨酸受体，因此损害了学习和记忆。

唐氏综合征中的SNX27水平低

由于SNX27缺陷小鼠显示出一些唐氏综合征的特征，研究人员随后检测了患有这疾病的人类大脑。证实了他们的实验室发现具有临床意义：人类唐氏综合征患者SNX27水平显著较低。

接下来，许华曦和同事们想了解唐氏综合征与SNX27低水平之间的关联机制。是否有可能是额外的21号染色体编码了某种东西，影响了SNX27的水平？他们对microRNAs产生了怀疑。结果证实，21号染色体编码了一个称作miR-155的特殊microRNA。在人类唐氏综合征大脑中，miR-155水平增高几乎完全与SNX27减少相关。

许华曦及其研究团队认为，由于额外的21号染色体拷贝，唐氏综合征患者的大脑生成了额外的miR-155，这间接地降低了SNX27水平，转而减少了表面谷氨酸受体。通过这种机制，损害了学习、记忆和行为。

恢复SNX27功能，解救唐氏综合征小鼠

如果唐氏综合征患者只是由太多miR-155或不足的SNX27所致，是否有可能修复它？研究小组探索了这种可能性。他们利用过一种非传染性病毒作为载体，将新的人类SNX27导入到唐氏综合征小鼠大脑中。

论文的第一作者，许华曦实验室研究生Xin Wang 说：“在接受SNX27治疗后，一切恢复正常。令人惊讶的是，首先我们看到谷氨酸受体恢复，随后我们的唐氏综合征小鼠的记忆缺陷得到修复。但这种基因治疗还没有在人类真正取得成功。因此我们现在正在筛查小分子，以寻找一些有可能在大脑中提高SNX27生成或功能的分子。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Loss of sorting nexin 27 contributes to excitatory synaptic dysfunction by modulating glutamate receptor recycling in Down's syndrome

orting nexin 27 (SNX27), a brain-enriched PDZ domain protein, regulates endocytic sorting and trafficking. Here we show that Snx27−/− mice have severe neuronal deficits in the hippocampus and cortex. Although Snx27+/− mice have grossly normal neuroanatomy, we found defects in synaptic function, learning and memory and a reduction in the amounts of ionotropic glutamate receptors (NMDA and AMPA receptors) in these mice. SNX27 interacts with these receptors through its PDZ domain, regulating their recycling to the plasma membrane. We demonstrate a concomitant reduced expression of SNX27 and CCAAT/enhancer binding protein β (C/EBPβ) in Down's syndrome brains and identify C/EBPβ as a transcription factor for SNX27. Down's syndrome causes overexpression of miR-155, a chromosome 21–encoded microRNA that negatively regulates C/EBPβ, thereby reducing SNX27 expression and resulting in synaptic dysfunction. Upregulating SNX27 in the hippocampus of Down's syndrome mice rescues synaptic and cognitive deficits. Our identification of the role of SNX27 in synaptic function establishes a new molecular mechanism of Down's syndrome pathogenesis.