《自然》挑战传统观点 揭示GPCR新特征

　　

生物通报道：2012年诺贝尔化学奖颁给了两位美国科学家：罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（Brian K. Kobilka），他们因“G蛋白偶联受体”研究领域的杰出贡献而获奖。

这一久负盛名的受体家族是最著名的药物靶标分子，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，据报道，目前上市的药物中，前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物Cozaar，乳腺癌药物Zoladex等等。

关于GPCR介导的典型信号传导，一般都认为仅限于细胞质膜表面上，但是这种传统观点主要是基于有限的分析方法，以及无亚细胞分辨率条件下得出的结论。近期来自加州大学等处的一组研究人员提出了不同观点——他们通过一种新技术，根据显微得到的结果发现了这些受体从时间，空间，甚至功能上的不同信号波，指出了GPCR的动态构象新特征。

这种新技术就是一种特异构象单链抗体，也称为纳米抗体（Nanobodies），这种抗体是具有完整功能的最小抗体片段，代表着单蛋白链抗体中的最重要结构域，通常只在骆驼和其它一些动物中天然存在。

由于这种抗体的体积小，灵活性强，因此能达到正常抗体无法到达的蛋白区域，从而也被研究人员用于分析生物受体。事实上这些作用成分也参与了GPCRs和相关G蛋白活性形式的稳定和结晶。最新这项研究则利用这些活性状态特异性的纳米抗体，解析了细胞中GPCRs和G蛋白信号何时与何地进行信号传导的。

研究人员利用纳米抗体直接分析了β2-肾上腺素受体——这是一种典型的G-蛋白耦合受体，与其同源G蛋白Gs在活细胞中的激活，他们发现这种经典的GPCR信号传导既能在细胞质膜上发生，也能在细胞内涵体（endosomes）中发生。内涵体是细胞内的一个泡状细胞器，它的释放与细胞的内吞作用（endocytosis）紧密相关。

研究表明在这个过程中，肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素，会如预期的一样促进质膜和早期内涵体膜上受体与G蛋白的激活。与此同时，在研究人员施用激动剂后的几分钟内，内化受体也为细胞内总cAMP水平做出贡献。

这也就是说GPCR的激活能引起持续性G蛋白的离散形式，其内化也有助于G蛋白介导的应激反应。这为此前关于这一研究领域的假设提供了确实的证据，而且也再次表明，大自然设计了许多精巧的连环作用机制，令细胞中的一些化学因子能传递丰富的生物学信息。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Cell biology: Receptor signals come in waves

The activity of G-protein-coupled receptors is not limited to the cell surface. Evidence from microscopy points to three temporally, spatially and perhaps functionally distinct waves of signalling by these receptors.

Conformational biosensors reveal GPCR signalling from endosomes