Science转化医学：阻止白血病复发的小分子

　　

生物通报道：日本研究人员筛选得到了一种新的化合物，可以用来治疗急性髓性白血病AML，防止疾病复发。文章发表在本期的Science Translational Medicine杂志上。

研究显示，这种化合物在小鼠模型中成功降低了AML的复发风险。研究人员指出，有些AML患者携带的突变会影响患者的预后情况，而这种化合物对这类患者特别有效。

急性髓性白血病AML是一种急性血癌，患者的骨髓造血能力受到抑制。在成年人中，AML是最为普遍的急性白血病类型。化疗可以帮助许多患者对抗AML，但长期来看大多数患者的治疗结果并不理想，AML容易复发。

“理解AML的复发机制很关键，可以帮助人们改善患者的预后情况，开发有效的治疗策略减少AML复发，”领导这项研究的Dr. Ishikawa说。

近十年来，人们认为AML发病、抵抗化疗和复发中的关键因素，是被称为白血病干细胞LSC的骨髓细胞。此前的研究显示，如果传统化疗没有正确清除LSC，就会导致疾病复发。

Ishikawa及其同事将AML患者的LSC移植到免疫缺陷型新生小鼠中，构建了可用于研究AML和LSC的小鼠模型。他们在这一小鼠模型中发现，与正常造血干细胞相比，有一种蛋白（HCK）在LSC中的含量特别高。研究人员指出，该蛋白可以作为治疗LSC的靶标。

随后，研究人员在文库中对大量小分子进行了筛选，寻找能够特异性抑制HCK的小分子。研究显示，他们分离到的化合物对体外培养的LSC非常有效。为了评估这一分子的治疗潜力，研究人员给小鼠AML模型施以该化合物。他们发现，该化合物使小鼠血液中的人类AML细胞显著减少，同时也减少了小鼠骨髓中的人类LSC。

AML患者所携带的FLT3-ITD突变与临床预后差有关，研究人员构建了相应的小鼠模型，并用上述化合物进行治疗。研究显示，在多种骨（股骨、胫骨、胸骨和脊椎）的骨髓、脾脏和外周血中，AML细胞及LSC细胞几乎被完全清除。作者总结道，这一化合物有望帮助AML患者减少疾病复发。

“不过，将这一小分子用于临床之前还需要进一步的研究。我们计划进行深入的生化和药理分析，以确保该化合物的安全性，并确定哪些AML患者可以从中受益。我们希望最终能将其开发成为用于临床的药物，” Dr. Ishikawa补充道。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文：

A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo

Leukemia stem cells (LSCs) that survive conventional chemotherapy are thought to contribute to disease relapse, leading to poor long-term outcomes for patients with acute myeloid leukemia (AML). We previously identified a Src-family kinase (SFK) member, hematopoietic cell kinase (HCK), as a molecular target that is highly differentially expressed in human primary LSCs compared with human normal hematopoietic stem cells (HSCs). We performed a large-scale chemical library screen that integrated a high-throughput enzyme inhibition assay, in silico binding prediction, and crystal structure determination and found a candidate HCK inhibitor, RK-20449, a pyrrolo-pyrimidine derivative with an enzymatic IC50 (half maximal inhibitory concentration) in the subnanomolar range. A crystal structure revealed that RK-20449 bound the activation pocket of HCK. In vivo administration of RK-20449 to nonobese diabetic (NOD)/severe combined immunodeficient (SCID)/IL2rgnull mice engrafted with highly aggressive therapy-resistant AML significantly reduced human LSC and non-stem AML burden. By eliminating chemotherapy-resistant LSCs, RK-20449 may help to prevent relapse and lead to improved patient outcomes in AML.