PNAS:GPCR孤儿受体找到“亲人”

【字体: 时间:2013年05月23日 来源:生物通

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  Emory大学的研究人员为大脑中的一对GPCR孤儿受体找到了配体,这一发现有望帮助人们治疗相关的神经系统疾病。文章提前发表在美国国家科学院院刊PNAS的网站上。

  

生物通报道:人类基因组中存在一些被称为“孤儿受体”(orphan receptors)的蛋白,从它们与其他蛋白的序列相似性来看,这些蛋白应该能结合并应答激素或化学物质,但人们至今还未发现其生理性配体。

Emory大学的研究人员为大脑中的一对GPCR孤儿受体找到了配体,这一发现有望帮助人们治疗相关的神经系统疾病。文章提前发表在美国国家科学院院刊PNAS的网站上。

GPCR涉及了视觉、嗅觉、以及脑细胞对激素和神经递质的应答,是许多药物的靶标。目前,与G蛋白偶联受体相似的GPCR孤儿受体大约有一百种,GPR37就是其中之一。

GPR37与遗传型帕金森病有关,因而吸引了不少研究者的注意。帕金森病患者体内产多巴胺的神经元会发生退化,而GPR37在这类细胞中含量丰富。不过,人们此前并不知道与GPR37相互作用的配体。“我们推测GPR37应该具有重要的功能,”文章的资深作者,Emory大学医学院的Randy Hall教授说。

Hall与研究生Rebecca Meyer开发了一个标记系统,以此展现产GPR37的细胞与配体的相互作用。“通常,当GPCR遇到配体时,细胞会将其从表面移除,”Meyer说。“我们通过标记,使位于细胞表面的GPR37呈红色,而进入细胞内的GPR37呈绿色。”

研究人员对多种神经肽进行了筛选,发现prosaptide启动了GPR37GPR37L1的内吞,并且能与两个受体结合,从而激活相关信号。Prosaptide是鞘脂激活蛋白原prosaposin的活性片段。研究人员随后纯化了全长的鞘脂激活蛋白原,发现该蛋白也能激活GPR37GPR37L1的信号传导。

鞘脂激活蛋白原发现于上世纪九十年代,是一种脑细胞的生长因子,能够帮助脑细胞应对压力。此前人们只知道鞘脂激活蛋白原能够通过GPCR刺激细胞,但并不了解其作用受体。研究显示,通过siRNA下调GPR37GPR37L1,会抵消鞘脂激活蛋白原的保护作用。

动物模型显示,鞘脂激活蛋白原对中风、帕金森病和神经性痛等疾病,有潜在的治疗作用。此前,人们对其活性片段prosaptide进行了临床研究,发现该片段会被机体很快分解。现在,Hall的实验室正计划寻找能同样激活GPR37的其他化合物。如果能够找到比prosaptide更稳定的化合物,就有望将其开发成为新的治疗药物。

 

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

GPR37 and GPR37L1 are receptors for the neuroprotective and glioprotective factors prosaptide and prosaposin

GPR37 (also known as Pael-R) and GPR37L1 are orphan G protein-coupled receptors that are almost exclusively expressed in the nervous system. We screened these receptors for potential activation by various orphan neuropeptides, and these screens yielded a single positive hit: prosaptide, which promoted the endocytosis of GPR37 and GPR37L1, bound to both receptors and activated signaling in a GPR37- and GPR37L1-dependent manner. Prosaptide stimulation of cells transfected with GPR37 or GPR37L1 induced the phosphorylation of ERK in a pertussis toxin-sensitive manner, stimulated 35S-GTPγS binding, and promoted the inhibition of forskolin-stimulated cAMP production. Because prosaptide is the active fragment of the secreted neuroprotective and glioprotective factor prosaposin (also known as sulfated glycoprotein-1), we purified full-length prosaposin and found that it also stimulated GPR37 and GPR37L1 signaling. Moreover, both prosaptide and prosaposin were found to protect primary astrocytes against oxidative stress, with these protective effects being attenuated by siRNA-mediated knockdown of endogenous astrocytic GPR37 or GPR37L1. These data reveal that GPR37 and GPR37L1 are receptors for the neuroprotective and glioprotective factors prosaptide and prosaposin.

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