中科院研究员PLoS One解析ATP新功能

【字体: 时间:2013年05月28日 来源:生物通

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  来自中科院昆明动物研究所,动物模型与人类疾病机理重点实验室的研究人员发表了题为“Adenosine-5'-Triphosphate (ATP) Protects Mice against Bacterial Infection by Activation of the NLRP3 Inflammasome ”的文章,建立了临床耐药菌感染动物模型,揭示出了ATP对于全身性和致死性耐药菌感染具有良好的预防和保护作用。相关成果公布在PLoS One杂志上。

  

生物通报道:来自中科院昆明动物研究所,动物模型与人类疾病机理重点实验室的研究人员发表了题为“Adenosine-5'-Triphosphate (ATP) Protects Mice against Bacterial Infection by Activation of the NLRP3 Inflammasome ”的文章,建立了临床耐药菌感染动物模型,揭示出了ATP对于全身性和致死性耐药菌感染具有良好的预防和保护作用。相关成果公布在PLoS One杂志上。

领导这一研究的是昆明动物研究所生物毒素与人类疾病课题组张云研究员,这一研究组主要研究方向是立足于以动物肽类生物活性物质为分子探针,作用靶点和分子作用机制为基础和线索,揭示人生理病理机制的系统且具有一定特色的研究。

三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate, ATP)是一种核苷酸(又叫腺苷三磷酸),作为细胞内能量传递的“分子通货”,储存和传递化学能。ATP已开发成为临床药物,包括口服和注射剂型,国家药典记载用于进行性肌萎缩、脑出血后遗症、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的辅助治疗。感染是目前医院住院病人死亡的主要原因之一,据美国新英格兰医学杂志统计,仅在美国,每年败血症的发病率为75万人,其中死亡22.5万。随着传统抗生素的大量使用和滥用,在临床上出现了各种各样的耐药菌株,目前临床使用的抗生素对这些耐药菌已无疗效,成为目前特别是今后危害人类健康的重大威胁。

在这篇文章中,研究人员建立了临床耐药菌感染动物模型,揭示了ATP对于全身性和致死性耐药菌感染具有良好的预防和保护作用,进一步研究表明ATP抗微生物感染的药理学机制在于激活体内炎症小体, 促进细胞因子的释放和招募激活免疫细胞而达到清除感染微生物的作用。

这一研究成果揭示了ATP抗微生物感染的新功能,以及其作为药物用于预防和治疗感染性疾病新适应症的临床价值,提供了相关体内药效学和药理学的科学依据。

关于ATP的研究,近期一组研究人员还报道了激酶ATP竞争性抑制剂的一种新的行为机制。该机制或可应用于临床中这类抑制剂的药效评估。

研究人员报告了ATP竞争性抑制剂抑制激酶活性的一种新机制。他们发现一种名为Cdc37的辅助伴侣蛋白会与多种激酶作用,通过将其瞄准至Hsp90伴侣蛋白或蛋白折叠组织以促使其发生折叠,从而保护激酶不受细胞退化的影响。令人意外的是,ATP竞争性抑制剂的应用则阻止了激酶对蛋白折叠组织的接近并导致激酶的退化。因而,除了抑制激酶的酶活性,ATP竞争性抑制剂还能通过促使激酶退化的方式减少细胞中活跃激酶的数量。研究人员认为在评估重要药物的临床效果时,这种关于普通类药品的新行为机制需要予以考虑。(生物通:万纹)

原文摘要:

Adenosine-5'-Triphosphate (ATP) Protects Mice against Bacterial Infection by Activation of the NLRP3 Inflammasome

It has been established that Adenosine-5'-triphosphate (ATP) can activate the NLRP3 inflammasome. However, the physiological effect of extracellular ATP on NLRP3 inflammasome activation has not yet been investigated. In the present study, we found that ATP was indeed released during bacterial infection. By using a murine peritonitis model, we also found that ATP promotes the fight against bacterial infection in mice. ATP induced the secretion of IL-1β and chemokines by murine bone marrow-derived macrophages in vitro. Furthermore, the intraperitoneal injection of ATP elevated the levels of IL-1β and chemokines in the mouse peritoneal lavage. Neutrophils were rapidly recruited to the peritoneum after ATP injection. In addition, the effects on cytokine and chemokine secretion and neutrophil recruitment were markedly attenuated by the pre-administration of the caspase-1 inhibitor Ac-YVAD-cho. Ac-YVAD-cho also significantly attenuated the protective effect of ATP against bacterial infection. In the present study, we demonstrated a protective role for ATP during bacterial infection and this effect was related to NLRP3 inflammasome activation. Together, these results suggest a role for ATP in initiating the immune response in hosts suffering from infections.

作者简介:

张云

华东理工大学本科毕业,中国科学院和法国巴斯德研究所合培博士(1992年获博士学位),法国巴斯德研究所博士后。中国科学院昆明动物所学科负责人,研究员,博士生导师,所学术委员会副主任,中国科学院“动物模型与人类疾病机理”重点实验室学术委员会副主任;国际生物毒素学会亚太地区理事,中国生物化学与分子生物学学会理事,天然毒素专业委员会副主任;国际生物毒素学会会刊“Toxicon”编委,国家核心期刊“动物学研究”副主编,国家食品药品监督管理局新药审评专家。

研究方向:
有毒动物肽类生物活性物质(多肽和蛋白质)是具有独特基础生物医学研究和临床应用价值的一类天然化学物质,其研究不仅有助于我们了解生物医学中多种人类复杂疾病的发病机理,也可为创新药物开发提供新药物作用靶点和先导结构。张云学科组始终瞄准国际前沿,立足于动物肽类生物活性物质分子与功能多样性,开展以动物肽类生物活性物质为分子探针,作用靶点和分子作用机制为基础和线索,揭示人生理病理机制的系统且具有一定特色的研究,取得了突出的研究成果。

在资源挖掘层面,结合转录组学和多肽蛋白质组学手段,揭示了中国代表性有毒动物(两栖类,蛇,蝎子,蜈蚣等)肽类生物活性物质组丰富的分子多样性,获得数以千计的肽类活性分子。在疾病机理研究方面,以两栖类动物三叶因子为分子探针揭示了人三叶因子与蛋白酶激活受体之间的联系和作用,并进一步揭示抑素蛋白对蛋白酶激活受体信号通路调节作用,首次发现三叶因子与晶状体蛋白天然复合物的存在及其在炎症和天然免疫中的重要作用。这些成果促进了粘膜免疫,损伤修复和血小板激活调控机制的解析,提供了新药物作用靶点和创新药物研发的科学依据。在临床应用方面,参与研制的基于眼镜蛇毒神经毒cobra toxin的镇痛新药已广泛用于临床,蛇毒cathelicidin抗菌肽正研发成为临床抗耐药菌感染的新型肽类抗生素。研究工作以第一和通信作者在包括"Cell Mol Life Sci","J Thromb Haemosta", "J Proteom Res", “J Biol Chem”,"Antimicrob Agents Chemother"等国际著名杂志发表了一批高水平研究论文,目前已被引用1100余次;获授权发明专利15项,获得国家专利优秀奖,国家“863”高技术研究计划个人贡献奖和省部级科学技术奖(一等奖三项、二等奖两项,三等奖一项)。

承担科研项目:
目前承担973项目课题,国家基金委重点项目,国家新药研制重大专项项目和中科院集群项目。

专家类别:
西部之光;享受政府特殊津贴专家;研究员

获奖及荣誉:
获授权发明专利15项,获得国家专利优秀奖,国家“863”高技术研究计划个人贡献奖和省部级科学技术奖(一等奖三项、二等奖两项,三等奖一项)。
 

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