Nature子刊:增强RNA干涉的效力

【字体: 时间:2013年06月26日 来源:生物通

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  人们可以通过纳米颗粒将短链RNA运输到目标细胞,关闭功能发生异常的基因,从而治疗癌症和其他疾病。现在,麻省理工MIT的一项新研究展现了,这些纳米颗粒进入细胞后的命运,这一发现能帮助人们大大提高siRNA的运输效率。文章于六月二十三日发表在Nature Biotechnology杂志上。

  

生物通报道:人们可以通过纳米颗粒将短链RNA运输到目标细胞,关闭功能发生异常的基因,从而治疗癌症和其他疾病。不过迄今为止,科学家们还不完全了解,纳米颗粒进入细胞后发生的情况。

现在,麻省理工MIT的一项新研究展现了这些纳米颗粒的命运,这一发现能帮助人们大大提高siRNA的运输效率。文章于六月二十三日发表在Nature Biotechnology杂志上。

 “一旦了解了纳米颗粒将药物运入细胞的过程,就能够对这一系统进行改进,”MIT的副教授Daniel Anderson说。为此,研究团队分析了细胞对纳米颗粒及药物的处理机制,MITRobert Langer教授也参与了这项研究。

siRNA会通过RNA干涉,靶标携带基因指令的信使RNAmRNA),siRNAmRNA结合后,就会摧毁mRNA所携带的信息。这一过程常被科学家们用来关闭致癌基因。

人们知道,携带siRNA的纳米颗粒通过内吞作用进入细胞。而MIT的团队发现,一旦纳米颗粒进入细胞,就会被捕获在小泡中,这阻碍了大部分siRNA接近位于细胞质的目标mRNA。“即使是最有效的siRNA运输材料也会发生这样的问题,说明运输效率还有很大的改进空间,”Anderson说。

目前,人们常用类脂质材料包装RNA链,这类颗粒正进入临床开发阶段,有望用于治疗肝癌等疾病。研究人员发现,细胞吸收脂质-RNA纳米颗粒后,会在一小时内将其分解并排出细胞。

研究显示,在纳米颗粒的再利用(recycling)过程中,蛋白NPC1Niemann Pick type C1)是一个主要因子。没有这一蛋白,纳米颗粒就不会被细胞排出,让siRNA有更多的时间去结合目标mRNA。“NPC1缺乏时会出现交通拥堵,这样siRNA就有更多的时间逃逸出来,”文章的第一作者Gaurav Sahay说。

研究人员发现,在缺乏NPC1的细胞中,RNA干涉的基因沉默效果比对照组高10-15倍。目前,他们正在寻找与纳米颗粒再利用有关的其他因子,人们可以将这类因子作为药物靶标,来抑制细胞对纳米颗粒的处理机制。研究人员相信,这一措施可以大大增强RNA干涉药物的效力。

 

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Efficiency of siRNA delivery by lipid nanoparticles is limited by endocytic recycling

Despite efforts to understand the interactions between nanoparticles and cells, the cellular processes that determine the efficiency of intracellular drug delivery remain unclear. Here we examine cellular uptake of short interfering RNA (siRNA) delivered in lipid nanoparticles (LNPs) using cellular trafficking probes in combination with automated high-throughput confocal microscopy. We also employed defined perturbations of cellular pathways paired with systems biology approaches to uncover protein-protein and protein–small molecule interactions. We show that multiple cell signaling effectors are required for initial cellular entry of LNPs through macropinocytosis, including proton pumps, mTOR and cathepsins. siRNA delivery is substantially reduced as 70% of the internalized siRNA undergoes exocytosis through egress of LNPs from late endosomes/lysosomes. Niemann-Pick type C1 (NPC1) is shown to be an important regulator of the major recycling pathways of LNP-delivered siRNAs. NPC1-deficient cells show enhanced cellular retention of LNPs inside late endosomes and lysosomes, and increased gene silencing of the target gene. Our data suggest that siRNA delivery efficiency might be improved by designing delivery vehicles that can escape the recycling pathways.

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