Nature揭示RNA转录新机制

　　

生物通报道  来自麻省理工学院的生物学家们，发现了一种确保细胞能够按正确的方向读取自身DNA，阻止拷贝大部分构成我们基因组长片段的所谓“垃圾DNA”的机制。

人类基因组仅有大约15%是由蛋白质编码基因构成，近年来科学家们发现有惊人数量的垃圾DNA（基因间DNA）也拷贝成为了RNA。

科学家们一直试图弄明白这种RNA可能的作用。2008年，麻省理工学院的Phillip Sharp教授领导研究人员发现，许多这样的RNA是通过一种称作为分向表达（divergent expression，生物通译）的过程生成，通过这一过程细胞可以从某一特定的起始位点按两个方向读取它们的DNA。

在发表于6月23日《自然》（Nature）杂志上的一篇新研究论文中，Sharp和同事们描述了细胞按上游非蛋白编码方向启动并随后终止RNA拷贝，同时能够在基因正确阅读方向上继续RNA拷贝的机制。这一研究发现有助于解释许多近期发现的功能未知的短RNA链类型。

Sharp 说：“这是关于RNA的一次革命性认识，我们在细胞中看到了不同的RNAs和从未猜想到的一些新RNAs。它使得我们全新地了解了实现细胞功能的基础过程之间的平衡。”

选择方向

细胞核内的DNA，通过编码生成RNAs和蛋白质，来控制细胞活动。为了实现这种控制，首先必须将DNA编码的遗传信息拷贝（转录）为信使RNA(mRNA)。

当DNA解开双螺旋显露它的遗传信息时，可以在任一方向上进行RNA转录。为了启动这种拷贝，RNA聚合酶附着到DNA的启动子上。随后RNA聚合酶沿着DNA链移动，边走边构建mRNA链。

当RNA聚合酶到达基因末端的终止信号处时，它会停止转录，给mRNA添加上一段poly-A尾序列。这一称作为多聚腺苷酸化的过程，帮助为mRNA分子输出细胞核做好了准备。

通过测序小鼠胚胎干细胞的mRNA转录物，研究人员发现，多聚腺苷酸化还在终止上游非编码DNA序列的转录中发挥了关键性的作用。他们发现这些非编码DNA区域具有高密度的多聚腺苷酸化信号序列，在RNA变得很长之前它们促进了酶将其切断。而基因编码DNA片段则具有低密度的多聚腺苷酸化信号序列。

研究人员还发现另一个因子影响了转录是否继续。近期的研究证实，当细胞因子U1 snRNP结合到RNA上时，多聚腺苷酸化受到抑制。麻省理工学院的新研究发现，相比于非编码序列，基因的U1 snRNP结合位点密度更高，这使得基因转录得以继续，不会间断。

宾夕法尼亚大学医学院生物化学和生物物理学教授Gideon Dreyfuss说，这项工作证实了U1 snRNP在基因转录为mRNA的过程中对保护mRNA起重要的作用，并且它阻止了细胞对非蛋白质编码DNA进行不必要的拷贝。

“他们确定了这些上游RNAs提前终止拷贝一种很有可能的机制：使它们丧失U1 snRNP抑制多聚腺苷酸化和裂解的能力，”Dreyfuss说。

一种普遍的现象

所有这些上游非编码RNA的功能仍有待深入地调查。“这种转录过程有可能生成具有某种功能的RNA，它也有可能是天然生物化学反应的结果。科学家们还将对此展开长期的辩论，”Sharp说。

Sharp的实验室现正探索这一转录过程与大量所谓的长链非编码RNAs(lncRNAs)之间的关系。他还计划调查这些RNAs合成的控制机制，并尽力确定它们的功能。

“一旦你看到一些像这样的数据，它会引出更多有待调查的问题，我希望这将促使我们更深入地了解我们的细胞执行正常功能的机制，以及在恶性肿瘤中它们发生改变的机制，”Sharp说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Promoter directionality is controlled by U1 snRNP and polyadenylation signals

Transcription of the mammalian genome is pervasive, but productive transcription outside of protein-coding genes is limited by unknown mechanisms1. In particular, although RNA polymerase II (RNAPII) initiates divergently from most active gene promoters, productive elongation occurs primarily in the sense-coding direction2, 3, 4. Here we show in mouse embryonic stem cells that asymmetric sequence determinants flanking gene transcription start sites control promoter directionality by regulating promoter-proximal cleavage and polyadenylation. We find that upstream antisense RNAs are cleaved and polyadenylated at poly(A) sites (PASs) shortly after initiation……