Nature医学:解析癌症与代谢

【字体: 时间:2013年06月26日 来源:生物通

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  异柠檬酸脱氢酶(IDH)是氨基酸分解中的一种关键酶。几年前,科学家们发现在许多类型的脑癌中编码IDH的基因存在突变。称作为原发性胶质母细胞瘤(primary glioblastomas)的极恶性脑瘤携带了一个完整的IDH基因,而那些通常具有一种缺陷形式IDH基因的脑瘤则生长的较为缓慢。

  

生物通报道  为了推动快速的侵袭性生长,肿瘤需要高于正常水平的能量以及较多的分子构件来制造新的细胞组分。癌细胞由此消耗大量的葡萄糖。此外,许多的肿瘤还会分解代谢一种重要的蛋白质构件——谷氨酰胺。

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是氨基酸分解中的一种关键酶。几年前,科学家们发现在许多类型的脑癌中编码IDH的基因存在突变。称作为原发性胶质母细胞瘤(primary glioblastomas)的极恶性脑瘤携带了一个完整的IDH基因,而那些通常具有一种缺陷形式IDH基因的脑瘤则生长的较为缓慢。

德国癌症研究中心的Bernhard Radlwimmer 博士说:“研究IDH基因是当前将胶质母细胞瘤与其他生长较缓慢的脑癌区分开来的一个重要诊断标准。我们想弄清楚是什么刺激了胶质母细胞瘤侵袭性生长。”通过与包括海德堡大学医院在内的其他几家机构的科学家们展开合作,Radlwimmer研究小组的Martje Tönjes博士和Sebastian Barbus博士,将几百个脑瘤的基因活性图谱进行了比较。他们的目的在于弄清楚是改变的IDH还是完整的IDH,显示了特异的遗传特征,可能有助于解释疾病侵袭性。

研究人员发现,两组之间编码BCAT1酶的基因活性存在显著差异,在正常脑组织中BCAT1酶可导致所谓的支链氨基酸分解。Radlwimmer研究小组发现,只有IDH基因未突变的肿瘤细胞才能生成BCAT1。“这并不令人感到惊讶,因为当IDH分解氨基酸时,它会生成酮戊二酸——BCAT1所要的一种分子。这可以解释只有携带完整IDH的肿瘤细胞才会生成BCAT1的原因。两种酶似乎形成了氨基酸分解代谢的一种功能单位,”Bernhard Radlwimmer说。

胶质母细胞瘤极其可怕是因为它们能够强有力地侵袭周围的健康脑组织。当研究人员采用一种药理物质阻断BCAT1的效应时,肿瘤细胞丧失了它们的侵袭能力。此外,这些细胞释放了较少的谷氨酸神经递质。高水平释放谷氨酸是导致诸如癫痫发作等几种神经症状出现的原因。当将胶质母细胞转移到小鼠体内时,研究人员发现BCAT1基因阻断的胶质母细胞不会生长为肿瘤。

“总之,我们可以看到BCAT1过表达促进了胶质母细胞的侵袭性,”Radlwimmer说。这项研究表明,BCAT1和IDH两种酶协同作用,参与了支链氨基酸的分解。这些蛋白质构件似乎充当了一种“食物源”提高了癌细胞的侵袭性。支链氨基酸还在如糖尿病等代谢性疾病中起重要的作用。这是科学家们第一次证实了这些氨基酸在恶性肿瘤生长中的作用。

Radlwimmer说:“好消息是我们在BCAT1中找到了另一个治疗靶点。与拜耳医药保健公司(Bayer Healthcare)展开合作,我们已启动寻找有可能特异性靶向这种酶的药物。”研究人员还计划调查确定BCAT1表达是否可作为诊断这一恶性脑癌的一个附加标记物。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

BCAT1 promotes cell proliferation through amino acid catabolism in gliomas carrying wild-type IDH1

Here we show that glioblastoma express high levels of branched-chain amino acid transaminase 1 (BCAT1), the enzyme that initiates the catabolism of branched-chain amino acids (BCAAs). Expression of BCAT1 was exclusive to tumors carrying wild-type isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) and IDH2 genes and was highly correlated with methylation patterns in the BCAT1 promoter region. BCAT1 expression was dependent on the concentration of α-ketoglutarate substrate in glioma cell lines and could be suppressed by ectopic overexpression of mutant IDH1 in immortalized human astrocytes, providing a link between IDH1 function and BCAT1 expression. Suppression of BCAT1 in glioma cell lines blocked the excretion of glutamate and led to reduced proliferation and invasiveness in vitro, as well as significant decreases in tumor growth in a glioblastoma xenograft model. These findings suggest a central role for BCAT1 in glioma pathogenesis, making BCAT1 and BCAA metabolism attractive targets for the development of targeted therapeutic approaches to treat patients with glioblastoma.

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