Nature新文章：肠道微生物影响免疫

　　

生物通报道  根据波士顿儿童医院的研究人员发表的一项小鼠新研究，肠道细菌显著地影响了免疫系统的B淋巴细胞。尽管以往曾报道过肠道细菌对于T淋巴细胞的影响，这是研究人员第一次证实B细胞在肠道中早期发育，并且微生物影响了这一过程。

来自波士顿医院细胞和分子医学项目部的Duane Wesemann博士和Frederick Alt博士共同领导了这一研究小组，他们的研究结果报道在8月21日的《自然》（Nature）杂志上。

刚出生时，免疫系统编程未成熟B细胞，通过将编码不同抗体元件的基因洗牌，使之生成能够对抗大量潜在致病抗原的抗体。这一洗牌的过程就称为V(D)J重组，它依赖于一个叫做RAG的因子，导致了大量的B细胞能够共同响应免疫系统未遭遇过的多种抗原。

V(D)J重组编程每个B细胞，生成对抗一种抗原的单一抗体。由于这一洗牌过程是随机的，一些新生的B细胞会具有自反应受体。如果发生这种情况，细胞会继续这一由RAG介导的洗牌过程，即“编辑”（editing）过程，用非自反应受体取代自反应受体。

近期的一些T细胞研究证实，肠道微生物对于免疫系统造成了一系列的影响。

Alt教授说：“我们之所以关注肠道中的B细胞，是因为以往的数据表明某些B淋巴细胞起源于肠相关淋巴组织中经历过编辑的细胞。但我们没有预想到会发现，在肠道中发生的早期B细胞发育活动过程和抗体多样化。

通过测量RAG水平和V(D)J重组中间体，研究人员发现，在肠道粘膜固有层内的未成熟淋巴细胞正在积极地将抗体基因进行洗牌。事实上，肠道B细胞内的基因洗牌水平与在骨髓中发育的B细胞相似。这些结果与当前流行的小鼠和人类B细胞发育理论相反。

Wesemann 说：“绵羊、兔和鸡在肠道中形成它们的初级B细胞库。从前，只在人类和小鼠的骨髓中证实过初级抗体多样性；因此发现这一过程也存在于小鼠肠道中令人感到非常惊讶。”

Alt 说：“有可能在小鼠体内除了骨髓，肠道还充当了初级B细胞发育的另一个位点。基于我们的小鼠研究，其他一些人还发现人类粘膜固有层中存在有未成熟B细胞，表明人体内也可能发生了肠道B细胞发育。”

当研究小组更密切地观察，并检测来自肠道和骨髓两个位点的B细胞中的序列洗牌抗体基因时，他们看到肠道中的B细胞库多样性显著不同于骨髓。尽管洗牌的水平相同，但两个位点间的实际重排类型却存在显著差别。研究还显示至少一些B细胞库差异可能是由于肠道B细胞中的编辑所产生。

引人注目的是研究人员发现，来自断奶期年轻小鼠的未成熟B细胞，它们的基因洗牌数量根据小鼠体内寄居有正常肠道细菌，或是喂养在无菌环境内有显著的变化。相比于无菌小鼠，有正常肠道菌的小鼠显示更多的发育B细胞，这种情况存在于肠道、骨髓和脾脏中。

总而言之，这项研究表明肠道微生物不仅调控了T细胞的活性，还影响了B细胞的活性。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Microbial colonization influences early B-lineage development in the gut lamina propria

The RAG1/RAG2 endonuclease (RAG) initiates the V(D)J recombination reaction that assembles immunoglobulin heavy (IgH) and light (IgL) chain variable region exons from germline gene segments to generate primary antibody repertoires1. IgH V(D)J assembly occurs in progenitor (pro-) B cells followed by that of IgL in precursor (pre-) B cells. Expression of IgH μ and IgL (Igκ or Igλ) chains generates IgM, which is expressed on immature B cells as the B-cell antigen-binding receptor (BCR). Rag expression can continue in immature B cells2, allowing continued Igκ V(D)J recombination that replaces the initial VκJκ exon with one that generates a new specificity……