Nature子刊:FoxO1缺乏可引起肺动脉高压

【字体: 时间:2014年10月29日 来源:生物通

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  最近,德国马克斯普朗克心肺研究研究所和吉森大学的科学家们发现,转录因子FoxO1可调节细胞分裂,并在肺动脉高压的发生发展过程中起着重要作用。研究人员通过激活FoxO1,能够治愈大鼠的肺动脉高压。这一研究结果,可以用来为这一迄今无法治愈的疾病,开发新的治疗方法。相关研究结果发表在2014年10月26日的《自然医学》(Nature Medicine)。

  

生物通报道:肺动脉高压(Pulmonary hypertension)是一种极度严重的疾病。75%患者集中于20~40岁年龄段,15%患者年龄在20岁以下。肺动脉高压的症状包括:呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。此外,心脏听诊可闻P2亢进。如果不及时治疗,患者的肺动脉高压会逐步加重,甚至使寿命缩短。多数肺动脉高压相关的症状源自右心衰竭。在上世纪90年代以前,医学界对这种疾病确实缺少治疗手段。但此后一些新的药物陆续被研发出来,患者5年或10年平均生存率可提高数倍。药物之外,近几年基因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现,现已有多种治疗手段。

肺动脉高压的特征在于,血管壁中的细胞分裂不受控制。因此,血管壁就变得越来越厚。最近,德国马克斯普朗克心肺研究研究所和吉森大学的科学家们发现,转录因子FoxO1可调节细胞分裂,并在肺动脉高压的发生发展过程中起着重要作用。研究人员通过激活FoxO1,能够治愈大鼠的肺动脉高压。这一研究结果,可以用来为这一迄今无法治愈的疾病,开发新的治疗方法。相关研究结果发表在2014年10月26日的《自然医学》(Nature Medicine)。

全世界估计有1亿人患有肺动脉高压。这种疾病的特点是,肺动脉的渐进性变窄。血管的直径减小可导致灌注较差。右心室试图通过增加其抽吸作用进行补充。反过来,这会增加肺动脉的血压。最后,慢性负载会损害心脏。结果就是心功能不全,也被称为充血性心力衰竭。

近年来开发的几种形式的治疗,主要目的是减缓症状,减轻对心脏的压力。然而,肺动脉高压仍然是无法治愈的,不仅仅是由于我们对于“在分子水平上是什么引发了这种疾病”的认识不足。

目前,德国马克斯普朗克心肺研究研究所和吉森大学的科学家们,在这方面已经取得了重大进展。在转录因子FoxO1中,他们已经确定了一个关键的分子,在调控血管壁细胞的细胞分裂和细胞寿命中,起着决定性的作用。本项目的负责人Soni Savai Pullamsetti解释说:“肺动脉的血管壁不断更新。许多因素之间复杂的相互作用,通常可以确保分裂细胞和死亡细胞之间的比例平衡。”

研究人员发现了关于“FoxO1在肺动脉高压患者组织样本中的主要作用”的线索,Pullamsetti说:“在这些患者中,FoxO1不够活跃,因此各种基因的活性就没有合理控制。”细胞培养和大鼠实验已经证实了这些结果,本文第一作者Rajkumar Savai说:“如果我们通过遗传或药理学干预手段关闭FoxO1,血管壁细胞就分裂的更加频繁。”因此就会发展肺动脉高压。

因此,FoxO1活性降低是肺动脉高压发展的一个重要因素。在进一步的实验中,研究人员发现,某些生长因子和化学信使是FoxO1活性降低的原因。这些物质通常与炎症过程或刺激细胞分裂有关。

马克斯普朗克研究所系主任、吉森大学医院医疗单位II主任Werner Seeger指出:“一种潜在的新疗法,能够专注于提高患者肺动脉中FoxO1的活性。”这在实验研究中已经得以证明。因此,当研究人员提高FoxO1活性时,肺血管壁中的病理性细胞分裂就变得正规化。Seeger说:“患有肺动脉高压的大鼠基本治愈。”根据这些阳性结果,科学家们乐观地认为,这些研究结果可用于开发新的治疗方法。

(生物通:王英)

延伸阅读:我学者发现肺动脉高压新靶点

生物通推荐原文摘要:
Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension
Abstract:Pulmonary hypertension (PH) is characterized by increased proliferation and apoptosis resistance of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Forkhead box O (FoxO) transcription factors are key regulators of cellular proliferation. Here we show that in pulmonary vessels and PASMCs of human and experimental PH lungs, FoxO1 expression is downregulated and FoxO1 is inactivated via phosphorylation and nuclear exclusion. These findings could be reproduced using ex vivo exposure of PASMCs to growth factors and inflammatory cytokines. Pharmacological inhibition and genetic ablation of FoxO1 in smooth muscle cells reproduced PH features in vitro and in vivo. Either pharmacological reconstitution of FoxO1 activity using intravenous or inhaled paclitaxel, or reconstitution of the transcriptional activity of FoxO1 by gene therapy, restored the physiologically quiescent PASMC phenotype in vitro, linked to changes in cell cycle control and bone morphogenic protein receptor type 2 (BMPR2) signaling, and reversed vascular remodeling and right-heart hypertrophy in vivo. Thus, PASMC FoxO1 is a critical integrator of multiple signaling pathways driving PH, and reconstitution of FoxO1 activity offers a potential therapeutic option for PH.

 

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