Neuron：Tmie基因突变如何导致耳聋？

　　

生物通报道：最近，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现了一个对于听力至关重要的基因，从而发现了耳聋的一个原因，并为开发耳聋的治疗方法，提供了新的途径。

这项新研究，发表在2014年11月20日的《神经元》杂志（Neuron），表明一个称为Tmie的基因突变是如何导致出生耳聋的。研究人员强调了这一研究结果的关键性，他们能够将这个基因再引入小鼠，并恢复了支撑听力的过程。

本文资深作者、分子和细胞神经科学系主任、TSRI多里斯神经科学中心主任Ulrich Müller教授称：“这提出了某种希望，原则上，我们可以使用基因疗法，来恢复毛细胞的功能，进而为听力丧失开发新的治疗选择。”

相关基因
耳朵是一种复杂的机器，可将机械声波转换成大脑处理的电信号。当声波进入耳朵后，内耳毛细胞不均匀的两端（纤毛）被推回，就像被大风压弯的一棵草。这一活动会引起连接静纤毛的成串蛋白质（纤毛尖端细丝连接蛋白）产生张力，并通过贯穿毛细胞束末端的离子通道，向大脑发出一种信号。

将机械力转换为电活动的这一过程，称为力传导，对其也还有许多未解之谜。在这种情况下，研究人员完全不知道信号是如何被沿着静纤毛尖端连接传递到离子通道，形成电信号。

为了找到其中未知的组成部分，该研究小组构建了一个基因库，包含上千个可能影响力传导的基因。

该小组花了6个月的时间筛选基因，以探讨该基因编码的蛋白质，是否能够与静纤毛尖端细丝连接蛋白相互作用。最终，研究小组发现了一个基因——Tmie，其编码的蛋白质TMIE，与静纤毛尖端细丝连接蛋白质相互作用，并将纤毛尖端连接与离子通道附近的一个组件联系起来。

开发新疗法的一种途径
这一发现回答了神经科学中一个长期存在的问题。科学家们早就知道，Tmie基因突变可导致耳聋，但是他们并不确定该基因突变为何会导致耳聋。

一旦他们发现TMIE在纤毛尖端细丝连接和离子通道之间发挥桥接的作用，研究人员就制备了缺乏该基因的“敲除小鼠”。他们用电生理学技术检测了小鼠的毛细胞，发现如果没有TMIE，毛细胞在刺激后就不会诱发电信号。

本文第一作者、Müller实验室研究助理Bo Zhao解释说：“力传导电流消失了，小鼠完全是失聪的。”

在第二项实验中，研究人员将Tmie基因重新导入出生时就已耳聋的小鼠中，发现电信号恢复了。

Müller说，接下来的挑战是，查明复杂力传导系统的每个组件在毛细胞中是如何形成的。他说：“我们还想了解，这些蛋白质将机械信号转换为电信号的生物物理原理。”

（生物通：王英）

延伸阅读：我科学家《Cell Research》揭示遗传性耳聋原因

生物通推荐原文摘要：
TMIE Is an Essential Component of the Mechanotransduction Machinery of Cochlear Hair Cells
Summary: Hair cells are the mechanosensory cells of the inner ear. Mechanotransduction channels in hair cells are gated by tip links. The molecules that connect tip links to transduction channels are not known. Here we show that the transmembrane protein TMIE forms a ternary complex with the tip-link component PCDH15 and its binding partner TMHS/LHFPL5. Alternative splicing of the PCDH15 cytoplasmic domain regulates formation of this ternary complex. Transducer currents are abolished by a homozygous Tmie-null mutation, and subtle Tmie mutations that disrupt interactions between TMIE and tip links affect transduction, suggesting that TMIE is an essential component of the hair cell’s mechanotransduction machinery that functionally couples the tip link to the transduction channel. The multisubunit composition of the transduction complex and the regulation of complex assembly by alternative splicing is likely critical for regulating channel properties in different hair cells and along the cochlea’s tonotopic axis.