JBC发肺癌研究新进展

曼彻斯特大学的科学家们发现，甲基转移酶Merm1能够增强糖皮质激素的功能，在肺部组织的癌症和炎症中有重要的作用。这项研究发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

　　 生物通报道：曼彻斯特大学的科学家们（曼彻斯特癌症研究中心MCRC）发现，甲基转移酶Merm1能够增强糖皮质激素的功能，在肺部组织的癌症和炎症中有重要的作用。这项研究发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

糖皮质激素是由人体肾上腺皮质分泌生成的一类类固醇激素，可以调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢。糖皮质激素能够调控炎症反应，因此常被用作抗炎药物治疗免疫应答过度所导致的疾病，例如过敏、哮喘和类风湿关节炎。此外，这种激素还常用来对抗癌症患者体内的炎症。

肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一，也是全世界目前发病率和死亡率最高的癌症之一。据世界卫生组织统计，肺癌的五年存活率仅为15%。随着吸烟人数的不断上升和环境的持续恶化，肺癌发病率呈现出逐渐增高的趋势。现在，肺癌已成为中国第一癌症死因，其发病率和死亡率的迅速上升在近十年尤为明显。据估计到2025年，中国肺癌患者将达到100万人，成为世界第一肺癌大国。

近六十年以来，一些癌症的治疗和预后情况都有了长足的进步，然而肺癌治疗却并未得到显著改善，患者的生存率依然较低。

糖皮质激素对于肺癌细胞的生长有重要的控制作用，它需要与糖皮质激素受体相互作用才能发挥其生理功能。现在，曼彻斯特大学的研究团队对这种激素进行了深入研究，揭示了糖皮质激素及其受体的工作机制。研究显示，甲基转移酶Merm1对于糖皮质激素的正常功能非常重要，而且这种酶在肺部炎症和癌症中受到抑制。

领导这项研究的曼彻斯特教授David Ray说：“我们知道在肺部组织的多种炎症性疾病和癌症中，出现了对糖皮质激素的抗性。我们希望了解的是，Merm1蛋白是否与这种抗性有关，是否参与了对细胞生长的控制（细胞生长失控是癌症的重要标志），”

研究显示，Merm1控制着糖皮质激素受体与其目标基因的结合。糖皮质激素受体需要通过这一步骤发挥作用，控制细胞的生长和分裂。更重要的是，研究人员发现哮喘或支气管炎等肺部炎症会导致Merm1损失。

Ray教授指出：“我们的研究向人们展示，靶标Merm1有望成为抗炎症药物开发的新策略。”参与这项研究的Dr Toryn Poolman说：“这项研究提供的新线索，有助于人们进一步理解肺部炎症和肺癌的发病机制。我们相信这些信息可以帮助人们开发更有效的肺癌治疗药物。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

The Methyltransferase WBSCR22/Merm1 Enhances Glucocorticoid Receptor Function and is Regulated in Lung Inflammation and Cancer.

Glucocorticoids (Gc) regulate cell fate and immune function. We identified the metasasis-promoting methyltransferase, metastasis-related methyltransferase 1 (WBSCR22/Merm1) as a novel glucocorticoid receptor (GR) regulator, relevant to human disease. Merm1 binds the GR co-activator GRIP1, but not GR. Loss of Merm1 impaired both GR transactivation, and transrepression, by reducing GR recruitment to its binding sites. This was accompanied by loss of GR-dependent H3K4Me3 at a well characterised promoter. Inflammation promotes Gc resistance, in part through the actions of TNF α and IFN γ. These cytokines suppressed Merm1 protein expression, by driving ubiquitination of two conserved lysine residues. Restoration of Merm1 expression rescued GR transactivation. Cytokine-suppression of Merm1, and of GR function was also seen in human lung explants. In addition, striking loss of Merm1 protein was observed in both inflammatory and neoplastic human lung pathologies. In conclusion, Merm1 is a novel regulator of chromatin structure affecting GR recruitment and function, contributing to loss of Gc sensitivity in inflammation, with suppressed expression in pulmonary disease.