Nature子刊：科学家找到可提高小细胞肺癌治疗的蛋白

大约15%的肺癌是小细胞肺癌（SCLC），它生长迅速，通常可对化疗产生抗药性。然而，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的研究人员，对引起这种抗性的机制提出了新的见解，可能会带来改良的疗法，相关研究结果在《自然》（Nature）杂志旗下子刊《Cell Death & Disease》发表。

　　

This is a lung cancer cell

生物通报道：大约15%的肺癌是小细胞肺癌（SCLC），它生长迅速，通常可对化疗产生抗药性。然而，弗吉尼亚联邦大学（VCU）Massey癌症中心的研究人员，对引起这种抗性的机制提出了新的见解，可能会带来改良的疗法。

化学疗法主要是通过介导B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白而发挥作用，这个家族蛋白负责调节细胞死亡。根据它们的功能，这个家族的蛋白能够触发一种被称为细胞凋亡的细胞自杀行为，或者它们能够激活某些阻止细胞凋亡和促进细胞生存的机制。最近，已有研究人员开发出阻断促存活（pro-survival）Bcl-2家族蛋白功能的药物。其中一种药物ABT-737，及其可口服的衍生物ABT-263（目前正在临床试验中进行测试），已被证明能够杀死SCLC细胞，并能潜在地提高影响Bcl-2家族蛋白的化疗效果。然而，ABT-737的效果在多种SCLC细胞中的变化非常大。

最近在《自然》（Nature）杂志旗下子刊《Cell Death & Disease》发表的一项研究中，Massey研究人员Hisashi Harada博士和Geoffrey Krystal博士发现，Noxa蛋白的表达，对于ABT-737的效果至关重要，因为它能够帮助调节MCL-1（另外一个促存活Bcl-2家族蛋白）的功能。通过利用体外培养SCLC细胞进行的试验，研究人员发现，Noxa可将MCL-2招募到线粒体——细胞的动力源，这能使MCL-1降解，并使癌细胞对ABT-737更加敏感。

Massey癌症细胞信号转导研究项目成员、VCU牙科学院Philips口腔和颅面分子生物学研究所助理教授Harada指出：“从本质上讲，我们发现了ABT-737如何发挥作用以及为什么一些小细胞肺癌细胞不受其影响。通过靶定Noxa——它能够分解MCL-1，我们有可能开发出新的小细胞肺癌疗法，并帮助克服对常规化疗的抗性。”

先前有研究表明，Bcl-2促存活蛋白家族成员，如BCL-2和MCL-1，在SCLC中过度表达。然而，直到最近，对这些蛋白在SCLC生物学和治疗抗性中的确切作用仍然知之甚少。当ABT-737被发现时，它能够阻断BCL-2和另外一个促存活蛋白BCL-XL，而不是MCL-1。目前的研究表明，MCL-1的促存活功能是ABT-737多样化效果的原因。

Massey发育治疗学研究项目成员、VCU医学院微生物和免疫学系血液学/肿瘤和姑息治疗部门的内科教授Krystal指出：“既然我们已经发现Noxa和MCL-1是潜在的靶标，那么我们可以更好地定义帮助调节它们表达的机制。着眼未来，我们计划进行更多的研究，进一步确定这些机制，以使小细胞肺癌细胞对ABT-737这样的药物变得更加敏感。”（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Noxa determines localization and stability of MCL-1 and consequently ABT-737 sensitivity in small cell lung cancer
Abstract: The sensitivity to ABT-737, a prototype BH3 mimetic drug, varies in a broad range in small cell lung cancer (SCLC) cells. We have previously shown that the expression of Noxa, a BH3-only pro-apoptotic BCL-2 family protein, is the critical determinant of ABT-737 sensitivity. We show here that Noxa regulates the localization and stability of MCL-1, an anti-apoptotic member, which results in modulating ABT-737 sensitivity. Mutations in Noxa within the BH3 domain, the carboxyl terminus mitochondrial targeting domain, or of ubiquitinated lysines not only change the localization and stability of Noxa itself but also affect the mitochondrial localization and phosphorylation/ubiquitination status of MCL-1 and consequently modulate sensitivity to ABT-737. Results of studies utilizing these mutant proteins indicate that Noxa recruits MCL-1 from the cytosol to the mitochondria. Translocation of MCL-1 initiates its phosphorylation and subsequent ubiquitination, which triggers proteasome-mediated degradation. The precise regulatory mechanisms of Noxa/MCL-1 expression and stability could provide alternative targets to modulate apoptosis induced by BH3 mimetic drugs or other chemotherapeutic reagents.