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PNAS:身体如何对抗病毒?
【字体: 大 中 小 】 时间:2014年04月24日 来源:生物通
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在对抗病毒感染的免疫反应过程中,RNA编辑酶ADAR1从细胞核移动到周围的细胞质中。在那里它能够修改病毒RNA来抑制病毒的复制。但是人类基因组是如何防止病毒RNA不慎进入细胞核呢?目前,来自维也纳和苏黎世的研究小组进行的这项研究,首次揭开了这个问题,相关研究结果以长篇论文形式(PNAS Plus)发表在2014年4月21日的《PNAS》。
生物通报道:最近,维也纳大学Max F. Perutz实验室(MFPL)和维也纳医科大学、连同瑞士苏黎世理工学院(ETH Zurich)的科学家们已经证明,双链RNA(如病毒的遗传信息)如何被挡在细胞核外面。在对抗病毒感染的免疫反应过程中,RNA编辑酶ADAR1从细胞核移动到周围的细胞质中。在那里它能够修改病毒RNA来抑制病毒的复制。但是人类基因组是如何防止病毒RNA不慎进入细胞核呢?目前,来自维也纳和苏黎世的研究小组进行的这项研究,首次揭开了这个问题,相关研究结果以长篇论文形式(PNAS Plus)发表在2014年4月21日的《PNAS》。
人类免疫系统:防御病菌
我们经常会接触细菌和病毒。幸运的是,我们的身体已经建立了一套机制——免疫系统——来防御和对抗这些攻击。病毒是不能在宿主细胞外生存的小微粒。一旦进入人体内,它们就将其遗传物质释放到我们细胞中来进行复制。这是身体免疫系统的一个攻击点:RNA编辑酶,以一种方式对病毒遗传物质进行化学修饰,使其不能产生新的病毒微粒。
ADAR1——对抗病毒的免疫学武器
ADAR1是参与抗病毒免疫反应的一种酶。它通常位于细胞核中,但是一旦发生感染,ADAR1就会重新迁移到细胞质中。它结合并以化学方式修改病毒RNA,因此病毒RNA就不能用来产生新的病毒。但是细胞如何确保ADAR1不会将结合的病毒RNA带回到细胞核中?毕竟,人类基因组被储存在那里并需要保护。现在,维也纳大学Max F. Perutz实验室的Michael Jantsch和苏黎世理工学院的Frédéric Allain所带领的研究小组研究了这个问题。
作为这项研究的一部分,Frédéric Allain和他的研究小组解开了ADAR1 RNA结合域的结构。研究小组首先将这个结构域确定为RNA结合和细胞定位的一个重要模块。结构表明,RNA结合区域侧翼的两个模块,能够控制细胞核运输。由维也纳研究小组进一步开展的细胞生物学分析发现,只有当RNA结合域与两种核运输模块存在连接时,ADAR1才能重新迁移到细胞核中。Michael Jantsch解释说:“当我们去除RNA结合域后,ADAR1就无法进入细胞核。当它结合到病毒双链RNA上时,也发生同样的情况。在ETH科学家的帮助下,我们可以从结构上解释这一点。”
哪个RNAs扳动ADAR1的开关?
实际上,结合的RNA能阻碍ADAR1重新进入细胞核:两种核运输模块不能与介导跨越核膜运输的同伴结合。Michael Jantsch举例说:“这种机制以前从来没有被报道过。你可以想象它类似于开车到一个停车场。为了打开停车场的门,你需要按动自动售票机上的一个按钮拿到入场票。这一切正常运行,除非你在车顶放了一些十分笨重的东西。在这种情况下,运输的货物会阻止你靠近自动售票机进行操作。”
现在,他和他的研究团队想要确定能够打开这个ADAR1 开关的RNAs——以便于它们能与ADAR1结合并阻止其重新移动到细胞核中。研究人员也希望查明,是否/哪个其他细胞蛋白位置也由RNA调控。(生物通:王英)
延伸阅读:Cancer Research:RNA编辑与食管癌。
生物通推荐原文摘要:
A bimodular nuclear localization signal assembled via an extended double-stranded RNA-binding domain acts as an RNA-sensing signal for transportin 1
Abstract:The human RNA-editing enzyme adenosine deaminase acting on RNA (ADAR1) carries a unique nuclear localization signal (NLS) that overlaps one of its double-stranded RNA-binding domains (dsRBDs). This dsRBD-NLS is recognized by the nuclear import receptor transportin 1 (Trn1; also called karyopherin-β2) in an RNA-sensitive manner. Most Trn1 cargos bear a well-characterized proline-tyrosine-NLS, which is missing from the dsRBD-NLS. Here, we report the structure of the dsRBD-NLS, which reveals an unusual dsRBD fold extended by an additional N-terminal α-helix that brings the N- and C-terminal flanking regions in close proximity. We demonstrate experimentally that the atypical ADAR1-NLS is bimodular and is formed by the combination of the two flexible fragments flanking the folded domain. The intervening dsRBD acts only as an RNA-sensing scaffold, allowing the two NLS modules to be properly positioned for interacting with Trn1. We also provide a structural model showing how Trn1 can recognize the dsRBD-NLS and how dsRNA binding can interfere with Trn1 binding.
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