Cell子刊解读干细胞、衰老与癌症

　　

生物通报道  生物体的健康有赖于良好的维护系统：器官的正常运作以及环境暴露都可造成组织损伤，需要不断地进行损伤修复。尽管已知器官中的干细胞起着关键的作用，且当修复失败时生物体会更快速地衰老，这一过程仍未被透彻了解。现在，来自西班牙国立癌症研究中心(CNIO)的研究人员，发现了构成组织维持机制的其中一个关键基因。研究结果发表在《Cell Reports》杂志上。

尽管众所周知衰老、干细胞和癌症相互关联，但却没有人确切地了解其机制。作者们认为，新研究为解答这一谜题又添加了一块拼图。通过鉴别关键的调控基因来理解这一关系，我们可以从不同的，或许更加统一的视角，来认识对健康具有巨大影响的这三个方面（延伸阅读:Cell突破：活体实时追踪癌症及衰老）。

新研究将焦点放在了Sox4基因上。在胚胎发育过程中Sox4基因表达，可促成胰腺、骨骼、心脏发育以及淋巴细胞分化。此外，Sox4基因也以一种非常有限的方式活化表达于成年生物体中，其主要局限于一些干细胞。

当Sox4功能失常时它会成为癌基因。几乎所有的癌症中都有过量的Sox4，其促进了细胞增殖，减少了程序性细胞死亡（凋亡）。并且众所周知，Sox4还在转移中起作用。

Sox4只表达于成年生物体的某些细胞中，且当Sox4表达过量时其支持了癌症形成。这些事实表明，Sox4是一个强大的基因，如果丧失正确的调控，其会造成重要的后果。因此，这一CNIO研究小组希望能够更深入地了解Sox4在成年生物体中的作用。

这并不是一项简单的任务。因为除去Sox4会导致小鼠出生前死亡。由此，作者们构建出了一种相比正常表达较低水平Sox4的小鼠品系。

这些动物能够生存下来且具有生育能力，但它们有几个特点：个体小于正常，更早衰老且不会罹患癌症。相比之下，它们形成了其他年龄相关的疾病。

根据研究人员所说，这些表达较少Sox4的小鼠过早丧失了组织稳态，端粒较短，因此，它们的衰老加速，出现了一些与衰老相关的病状，且具有抗癌能力。“

例如，Sox4缺陷小鼠少有骨骼再生，存在骨质疏松，表明这一基因对骨组织维持机制极为重要。

作者们希望能够专门调查，干细胞是否是降低Sox4水平所造成的这些后果中关键的作用因子。为此，他们构建出了毛囊干细胞中Sox4基因完全失活的小鼠；毛囊干细胞主要负责表皮的再生。他们发现，在这些小鼠中皮肤修复机制无法发挥作用，皮肤过早衰老，且小鼠没有形成皮肤癌。

为什么这些动物不太可能罹患癌症？这一谜题尚有待解答。一种可能的解释是，缺失Sox4的干细胞活性降低，其不仅减慢了组织再生的速度，也是一种抑癌机制。

论文的共同作者Maria Blasco说：“这意味着癌症的起源与再生错误相关，如果再生减少，癌症也会减少。消极的一面是，更新减少也意味着衰老加剧。这是一个复杂的平衡，我们只能通过更多的研究来理解它。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sox4 Links Tumor Suppression to Accelerated Aging in Mice by Modulating Stem Cell Activation

Sox4 expression is restricted in mammals to embryonic structures and some adult tissues, such as lymphoid organs, pancreas, intestine, and skin. During embryogenesis, Sox4 regulates mesenchymal and neural progenitor survival, as well as lymphocyte and myeloid differentiation, and contributes to pancreas, bone, and heart development. Aberrant Sox4 expression is linked to malignant transformation and metastasis in several types of cancer. To understand the role of Sox4 in the adult organism, we first generated mice with reduced whole-body Sox4 expression. These mice display accelerated aging and reduced cancer incidence. To specifically address a role for Sox4 in adult stem cells, we conditionally deleted Sox4 (Sox4cKO) in stratified epithelia. Sox4cKO mice show increased skin stem cell quiescence and resistance to chemical carcinogenesis concomitantly with downregulation of cell cycle, DNA repair, and activated hair follicle stem cell pathways. Altogether, these findings highlight the importance of Sox4 in regulating adult tissue homeostasis and cancer.