PNAS发现p53的新功能

【字体: 时间:2014年07月31日 来源:生物通

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  冷泉港实验室副教授、癌症研究人员Raffaella Sordella博士及同事们,在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上报告称发现了p53的一个同源物,他们将其命名为p53Ψ。这是从前未知的一个p53蛋白变异体,是由生成其他形式p53的同一人类基因TP53所产生。

  

生物通报道  来自冷泉港实验室(CSHL)的研究人员发现了人体最重要的肿瘤抑制蛋白p53的一种新功能。p53被称作是“基因组的卫士”。当健康细胞感知到诸如接触有毒化学物质或强烈暴露于太阳紫外光线下等应力造成的DNA损伤时,p53通常会出现。如果损伤很严重,p53可引发细胞执行程序性细胞死亡(凋亡)。突变的p53不再执行这一重要的功能,转而成为许多不同癌症的推动者(延伸阅读:北京大学PNAS发表p53研究新成果)。

冷泉港实验室副教授、癌症研究人员Raffaella Sordella博士及同事们,在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上报告称发现了p53的一个同源物,他们将其命名为p53Ψ。这是从前未知的一个p53蛋白变异体,是由生成其他形式p53的同一人类基因TP53所产生。

一种叫做E-cadherin的分子胶在上皮组织中通常负责维持细胞间的联系,肺脏和许多其他器官的内层为上皮组织。Sordella和同事们观察发现,p53Ψ会降低E-cadherin的表达。这伴随着与肿瘤侵袭和转移潜能相关的一些重要细胞标记物的表达(它们是上皮间质转化(EMT)的标记物)。与之相一致,Sordella和她的研究小组发现在预后不良的早期肺肿瘤中p53Ψ水平升高。

仔细研究的结果揭示,p53Ψ通过与线粒体膜上的CypD蛋白互作,以及刺激活性氧簇(ROS)生长导致了促生长效应。

研究小组发现p53Ψ不仅内在表达于肿瘤,也表达于损伤组织中。Sordella说:“过去曾在肿瘤中看到过生成具有这些特征的细胞,而现在在伤口愈合中也看到了它们,这真是非常有趣。”

Sordella说,有可能大家更为熟悉的、与肿瘤生长和转移相关的p53突变体“劫持”了组织损伤过程中p53Ψ利用来促进愈合的这一程序的能力。换句话说,突变p53或许劫持了亿万年进化来愈合伤口的一种细胞程序,使得癌症失去了控制。

该研究小组现正对伤口愈合中的p53Ψ展开调查以帮助阐明它的作用。验证结果将为这一理论提供支持:即突变的p53劫持了这一功能帮助推动了癌症中的促转移过程。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

p53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state

Although much is known about the underlying mechanisms of p53 activity and regulation, the factors that influence the diversity and duration of p53 responses are not well understood. Here we describe a unique mode of p53 regulation involving alternative splicing of the TP53 gene. We found that the use of an alternative 3′ splice site in intron 6 generates a unique p53 isoform, dubbed p53Ψ. At the molecular level, p53Ψ is unable to bind to DNA and does not transactivate canonical p53 target genes……

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