Cell：癌症“同谋者”变节的推手

长期以来，一种受到热休克因子1(HSF1)调控的古老的细胞生存反应一直与促进癌细胞增殖关联在一起。现在，来自Whitehead研究所的科学家们发现，它还将癌症环境中的相邻细胞转变为了同谋来支持恶性发展和转移。这项研究提供了有关肿瘤生物学的一些新见解，对于癌症患者的诊断、预后和管理具有重要的影响。

　　

生物通报道  长期以来，一种受到热休克因子1(HSF1)调控的古老的细胞生存反应一直与促进癌细胞增殖关联在一起。现在，来自Whitehead研究所的科学家们发现，它还将癌症环境中的相邻细胞转变为了同谋来支持恶性发展和转移。这项发表在《细胞》（Cell）杂志上的研究，提供了有关肿瘤生物学的一些新见解，对于癌症患者的诊断、预后和管理具有重要的影响。

在过去的几年里，Whitehead研究所Susan Lindquist实验室的研究人员一直在探究，转录因子HSF1在支持恶性肿瘤中所起的作用。在正常细胞中，包括热、缺氧和毒素在内的一些应激情况会激活HSF1，HSF1发挥作用维持了蛋白质稳态，帮助细胞度过艰难的时期。癌细胞能够劫持这一热休克反应来让自身受益。两年前，Lindquist实验室证实在癌细胞中HSF1激活了与热休克过程中正常细胞内上调的基因完全不同的一组基因（延伸阅读：Cell发现高度恶性肿瘤的“作恶因子”）。

基于这一研究，该实验室现在发现HSF1不仅对肿瘤中的癌细胞起作用，还影响了称之为间质细胞的肿瘤微环境细胞。在这里HSF1驱动了一种转录程序，其不同于在邻近癌细胞中起作用的程序。HSF1在癌细胞和间质细胞中激活，成为了一个强有力的、互补的组合推动了恶性过程。

论文的第一作者、Lindquist实验室的博士后Ruth Scherz-Shouval说：“这实际上是一个极好的演化实例。我们认识到，肿瘤就像遵从进化原理的生物体一样。HSF1随着时间的推移高度保守，支持了从酵母到人类的生物体的生存，因此它被指派到这里是有意义的。癌细胞和微环境都能感知肿瘤中的变化并做出响应，向彼此发送信号来帮助肿瘤‘生物体’，即便其损害了宿主。但尽管它们都受到HSF1控制，且为了相同的目的，却是不同的程序。”

在一系列的实验中，Scherz-Shouval和同事们找到了确凿的证据，证实HSF1在包括乳腺癌、肺癌、皮肤癌、食管癌、结肠癌和前列腺癌等各种人类肿瘤的癌相关成纤维细胞（CAFs）中激活。并且，他们发现在CAFs中HSF1激活不仅上调了一些支持恶性的基因，还抑制了周围组织中通常触发一种保护性、抗癌免疫反应的一些基因。尽管这样的协同动态看似难以克服，其有可能为治疗干预提供了一个真正的机会。

Scherz-Shouval说：“发现HSF1在间质中操控了这一途径非常的重要。肿瘤微环境往往遗传上更加的稳定，不易发生突变，表明即便癌细胞可以突变来逃避治疗破坏HSF1，间质中的支持细胞有可能仍然是敏感的。”

论文的通讯作者、肿瘤学家Luke Whitesell 说：“尽管对诸如HSF1一类的转录因子下药非常的困难，HSF1的作用表明我们或许可以通过改变潜在肿瘤生物学来更有效地治疗癌症。靶向HSF1的双重作用，有潜力改变癌症对治疗干预的反应，或许使得它不那么容易应付治疗的治疗。”

来自该研究另一个重要的发现是，可利用间质HSF1激活作为一种诊断和预后生物标记。分析来自乳腺癌患者的肿瘤样本，科学家们发现间质中HSF1激活与患者的不良预后有关，患者的无病生存率和总生存率降低。此外，研究还发现在来自早期非小细胞肺癌患者的样本中间质HSF1激活也与不良的预后有关。

尽管，科学家们强调研究的乳腺癌和肺癌样本的数量很小，在每种情况下间质HSF1激活与患者不良预后之间的强关联确保了开展更深入的临床调查。他们补充说，一种基于HSF1的生物标记物有可能帮助预测出哪些患者的肿瘤，尤其是早期的肺癌最有可能发展，并有可能从更积极的治疗中获益。相反，这样的信息还可以防止罹患不太具有侵袭性癌症的患者经受高毒性的治疗方法“过度治疗”所导致的副作用。

生物通推荐原文索引：

"The reprogramming of tumor stroma by HSF1 is a potent enabler of malignancy" Cell, July 31, 2014

Ruth Scherz-Shouval (1), Sandro Santagata (1, 2, 3), Marc L. Mendillo (1), Lynette M. Sholl (2), Irit Ben-Aharon (4,5), Andrew H. Beck (6), Dora Dias-Santagata (7), Martina Koeva (1, 8), Salomon M. Stemmer (4,5), Luke Whitesell (1,11), and Susan Lindquist (1,9,10)