《MCB》：我科学家参与发表癌症治疗新策略

当许多科学家正在尝试预防一种称为自噬的癌症防御机制出现的时候，美国弗吉尼亚州立大学Massey癌症中心的研究人员，正在将其用于一种新疗法，这种治疗方法可使自噬在细胞死亡而不是存活中达到顶峰。相关研究结果发表在最近的《Molecular and Cellular Biology》。

　　

生物通报道：当许多科学家正在尝试预防一种称为自噬的癌症防御机制出现的时候，美国弗吉尼亚州立大学Massey癌症中心的研究人员，正在将其用于一种新疗法，这种治疗方法可使自噬在细胞死亡而不是存活中达到顶峰。这一新型治疗策略靶定p62蛋白，这个蛋白通常被称为“垃圾清理工”，因为它在自噬过程中所起的作用是：处理不需要的细胞蛋白质。来自临床前实验的结果表明，这种实验性治疗方法，能特别有效地对抗多发性骨髓瘤及其他潜在形式的血癌。

东北师范大学药物基因和蛋白筛选国家工程实验室的张宇（Yu Zhang）博士、首都医科大学北京朝阳医院的冷芸（Yun Leng）副主任医师，也参与了此项研究工作。

癌症疗法可导致多余的蛋白质在癌细胞中积累，从而引发一种细胞自杀行为，称为细胞凋亡。为了生存，细胞会通过自噬而降解多余的蛋白质，希腊语的意思就是“自食”。最近在《Molecular and Cellular Biology》发表的一项研究中，科学家用抗癌药物obatoclax诱导自噬，同时利用称为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂的药物阻断p62的生产。包括动物模型和多发性骨髓瘤细胞培养的几个实验表明，阻断p62会破坏自噬，并比单独施用抗癌药物杀死更多的癌细胞。

弗吉尼亚州立大学Massey癌症中心发育疗法项目共同负责人、转化研究副主任Steven Grant博士指出：“旨在阻断自噬早期阶段的治疗方法，并不能提供利用其潜在致命影响的可能性。我们的策略是将来自一个保护过程的自噬，转变成一种有毒的自噬，这些结果表明，该策略能增加诱导自噬的各种癌症疗法的有效性。”

这种疗法成功的关键是Bik——一种蛋白质，在调节细胞死亡和生存中起着重要的作用。在癌症治疗中，Bik可在癌细胞中积聚，直到触发细胞凋亡。通常情况下，癌细胞可以诱导自噬，p62会通过将蛋白质加载到称为自噬体（auotophagosome）的降解室内用于清除，从而摆脱Bik的细胞。然而，阻断p62生产会导致无效形式的自噬和Bik积聚，最终引起癌细胞凋亡。

本研究是建立在Grant实验室成员十多年的研究工作基础之上，旨在调查选择性杀死多发性骨髓瘤细胞和其他血癌细胞的新型治疗策略和联合疗法。这他研究中所用的技术，已经通过弗吉尼亚大学研究办公室的授权许可。

Grant称：“我们现在正在积极工作，以确定其他可用来破坏细胞自噬的CDK抑制剂。最终目标是，将这些结果转化为临床试验，以在各种血癌患者中检测这种治疗方法。”

（生物通：王英）

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生物通推荐原文摘要：
Targeting SQSTM1/p62 Induces Cargo Loading Failure and Converts Autophagy to Apoptosis via NBK/Bik
Abstract: In selective autophagy, the adaptor protein SQSTM1/p62 plays a critical role in recognizing/loading cargo (e.g., malfolded proteins) into autophagosomes for lysosomal degradation. Here we report that whereas SQSTM1/p62 levels fluctuated in a time-dependent manner during autophagy, inhibition or knockdown of Cdk9/cyclin T1 transcriptionally downregulated SQSTM1/p62 but did not affect autophagic flux. These interventions, or short hairpin RNA (shRNA) directly targeting SQSTM1/p62, resulted in cargo loading failure and inefficient autophagy, phenomena recently described for Huntington's disease neurons. These events led to the accumulation of the BH3-only protein NBK/Bik on endoplasmic reticulum (ER) membranes, most likely by blocking loading and autophagic degradation of NBK/Bik, culminating in apoptosis. Whereas NBK/Bik upregulation was further enhanced by disruption of distal autophagic events (e.g., autophagosome maturation) by chloroquine (CQ) or Lamp2 shRNA, it was substantially diminished by inhibition of autophagy initiation (e.g., genetically by shRNA targeting Ulk1, beclin-1, or Atg5 or pharmacologically by 3-methyladenine [3-MA] or spautin-1), arguing that NBK/Bik accumulation stems from inefficient autophagy. Finally, NBK/Bik knockdown markedly attenuated apoptosis in vitro and in vivo. Together, these findings identify novel cross talk between autophagy and apoptosis, wherein targeting SQSTM1/p62 converts cytoprotective autophagy to an inefficient form due to cargo loading failure, leading to NBK/Bik accumulation, which triggers apoptosis.