第二军医大学Cell子刊发表中药研究新成果

【字体: 时间:2014年09月30日 来源:生物通

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  来自第二军医大学、上海交通大学和华东理工大学的研究人员,从中草药中获得了一种倍半萜内酯类化合物IJ-5,证实其可通过抑制泛素连接酶UbcH5来控制TNF-α的促炎活性。这一研究成果发表在9月的《Chemistry & Biology》杂志上。

  

生物通报道  来自第二军医大学、上海交通大学和华东理工大学的研究人员,从中草药中获得了一种倍半萜内酯类化合物IJ-5,证实其可通过抑制泛素连接酶UbcH5来控制TNF-α的促炎活性。这一研究成果发表在9月的《Chemistry & Biology》杂志上。

第二军医大学的张卫东(Weidong Zhang)教授和胡振林(Zhenlin Hu)教授是这篇论文的共同通讯作者。张卫东教授主要从事天然药物化学、重要药效物质基础和创新药物研究,发表SCI论文350多篇。胡振林教授的研究方向为抗炎和免疫调控药物的基础和应用研究,发表SCI论文30余篇。

肿瘤坏死因子(TNF)是一类具有多种生物效应的细胞因子,它通过和细胞膜上的特异性的受体结合,实现促进细胞生长,分化,凋亡及诱发炎症等生物学效应。TNF-α属于TNF家族,可以激活Caspase蛋白酶、JNK和转录因子NF-kB三条信号通路,实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节和细胞凋亡等生物学功能。由于TNF-α与细胞自稳和许多人类疾病,如肿瘤等直接相关,有关TNF-α信号通路的研究成为近十年生物医学研究领域的热点。

以往的研究表明,在TNF-α触发NF-kB激活的过程中UbcH5是一种关键的泛素结合酶催化了泛素化。在这篇新文章中,研究人员报告称从草药中获得的一种倍半萜内酯类化合物IJ-5是一种选择性的UbcH5抑制剂,他们在炎症和自身免疫模型中探究了它的治疗价值。

研究人员证实,IJ-5可通过抑制受体相互作用蛋白1(Receptor interacting protein 1, RIP1)和NF-κB核心结构域(NF-κB essential modifier,NEMO )的泛素化,抑制TNF-α诱导的NF-κB激活和炎症基因转录。

进一步的机制研究揭示,通过与UbcH5的半胱氨酸活性位点形成共价加合物由此阻止泛素结合UbcH5,IJ-5优先结合UbcH5并导致了UbcH5失活。在临床前模型中,研究人员发现IJ-5预处理显示有效的抗炎活性,对抗了TNF-α和D-半乳糖胺诱导的肝炎和胶原诱发性关节炎。

这些研究结果显示出了UbcH5作为抗TNF-α干预治疗靶点的潜力,并为开发出新型的抗炎药物提供了一个先导化合物。

(生物通:何嫱)

作者简介:

张卫东教授

现任第二军医大学药学院天然药化教研室主任、第二军医大学现代中药研究中心主任,全军特殊环境药物研究重点实验室主任,国家食品药品监督管理局新药评审委员。担任国内外多本重要学术期刊编委和审稿人,主持国家863基金、国家新药创制重大专项、国家自然科学基金以及欧盟国际合作基金多项。

张教授主要从事中药及复方的药效物质基础、天然产物的化学生物学以及创新药物研究。先后荣获国家杰出青年基金,教育部****特聘教授,求是杰出青年奖,百千万人才工程国家级人选,谈家桢生命科学奖,药明康德生命化学奖等,发表SCI论文350多篇,IF>5分40多篇。

胡振林

1966年出生,1988年毕业于本校药学系,1991年获免疫药理专业硕士学位,2001年获医学遗传学博士学位,2004-2006年在美国杜克大学作博士后研究。现任第二军医大学药学院生化药学教研室教授,研究方向为抗炎和免疫调控药物的基础和应用研究。近年来主持国家自然科学基金项目4项,上海市浦江人才计划课题1项,国家“重大新药创制”科技重大专项课题分课题、全军医学科学“十二五”计划重点课题分课题各1项,主编学术专著1部,在《Arthritis&Rheumatism》、《boilchemicalpharmacology》、《FEBSLett》、《Vaccine》、《InternationalImmunopharmacology》等国际期刊发表SCI论文30余篇,获得国家发明专利2项,荣立三等功1次。

生物通推荐原文摘要:

A Sesquiterpene Lactone from a Medicinal Herb Inhibits Proinflammatory Activity of TNF-α by Inhibiting Ubiquitin-Conjugating Enzyme UbcH5

UbcH5 is the key ubiquitin-conjugating enzyme catalyzing ubiquitination during TNF-α-triggered NF-κB activation. Here, we identified an herb-derived sesquiterpene lactone compound IJ-5 as a preferential inhibitor of UbcH5 and explored its therapeutic value in inflammatory and autoimmune disease models. IJ-5 suppresses TNF-α-induced NF-κB activation and inflammatory gene transcription by inhibiting the ubiquitination of receptor-interacting protein 1 and NF-κB essential modifier, which is essential to IκB kinase activation. Mechanistic investigations revealed that IJ-5 preferentially binds to and inactivates UbcH5 by forming a covalent adduct with its active site cysteine and thereby preventing ubiquitin conjugation to UbcH5. In preclinical models, pretreatment of IJ-5 exhibited potent anti-inflammatory activity against TNF-α- and D-galactosamine-induced hepatitis and collagen-induced arthritis. These findings highlight the potential of UbcH5 as a therapeutic target for anti-TNF-α interventions and provide an interesting lead compound for the development of new anti-inflammation agents.

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