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科学聚焦:恶性血液病中的拷贝数畸变[创新技巧]

【字体: www.ebiotrade.com 时间:2015年10月9日 来源:Affymetrix

摘要:

  利用SNP芯片技术的拷贝数分析,如CytoScan HD,正在酝酿着一次对恶性血液病的诊断、预后和疗法预测的变革。Fred Hutchinson癌症研究中心的成员、华盛顿大学细胞遗传学和基因组学系的主任Min Fang教授,正是引领着血癌分子鉴定向更有效、更经济的流程转变的科学家中的一员。

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简介:利用SNP芯片技术的拷贝数分析,如CytoScan HD,正在酝酿着一次对恶性血液病的诊断、预后和疗法预测的变革。Fred Hutchinson癌症研究中心的成员、华盛顿大学细胞遗传学和基因组学系的主任Min Fang教授,正是引领着血癌分子鉴定向更有效、更经济的流程转变的科学家中的一员。

1. 作为一位医生/研究人员,您如何将发现生物标志物的研究兴趣融入到患者治疗中?

站在医生的角度,我知道就患者的诊断和治疗而言,哪些在临床上是真正有用并且重要的。我有机会与其他专家合作,如肿瘤学家和临床遗传学家,特别是我周围的肿瘤学家,这样我就能了解他们的许多观点;特别是疾病领域的专家,他们对疾病了如指掌。同时,由于我处在临床和诊断实验室的环境中,我能够在很短的时间内,相对较快地将大量的研究成果转化成临床实践。

我所在的中心经常参与临床研究。几乎70%的患者参与了临床试验。我们有一个非常完善的系统,整合了患者的知情同意过程:生物标本库的全体共识,以及在患者就医时提供的个体流程知情同意书。无论我们研究哪种类型的问题,我们都尽量减少知情同意书的数量。我们确保最大限度降低患者的风险,并尽可能增加患者的好处,并解释,有时这些好处可能属于未来的患者。

2. 您能介绍一下Fred Hutchinson如何对血液肿瘤的样本进行诊断检查吗?如何将CytoScan HD融入您的流程?

Fred Hutchinson在恶性血液病的治疗和研究方面很有名,最近几年,我们扩大了关注目标,加入了实体瘤的检查、试验和治疗。我们有许多血液肿瘤的患者,将其分成两组:

1. 常规肿瘤:有些患者过来做初步的诊断和治疗(主要是化疗)。检查包括诊断。我们最近开发出作为治疗标准的Pathway系统。Pathway诊断系统依托整合为一体的流式细胞术、病理学、形态学评估、细胞遗传学和分子检测的组合。我们尝试以最少的检测来获得最多的信息以实现诊断和预后。CytoScan HD融入流程的一个例子是:如果患者被怀疑患上了急性白血病,但不清楚谱系的话,第一步将采用流式细胞术,以确定它是淋巴还是骨髓的疾病(ALL还是AML)。在这之后,如果是AML,我们折回到STAT核型分析 – 我们能在48小时内获得核型分析结果。与此同时,我们开展平衡易位的FISH分析,因为AML有多种平衡易位可能引起这种疾病。我们将检测常见的相关易位,如inv(16)、t(8;21)、t(15;17),因为它们都与治疗相关。如果核型和FISH结果都是正常的,我们自动折回到CytoScan HD,作为染色体基因组阵列分型(CGAT)的主要平台。CGAT是核型分析和FISH后的检测。通常我们能看到患者是否有拷贝数增加和减少、杂合性缺失,及其他基因组异常。我们还开展单个基因突变的检测,如FLT3、NPM1和CEBPA,这些都是常见的基于PCR的体细胞突变检测。
2. 移植诊所(Fred Hutchinson是骨髓移植的摇篮)。移植诊所是我们中心的独特优势。这些患者之前在我们中心或其他地方进行过治疗。在理想的情况下,他们已经完全缓解,需要接受移植,以便长期生存和治愈。我们的Pathway系统也有这些患者移植前后的标准治疗方法,以监控移植效果。

3. 您是否希望WHO的指南中加入“拷贝中性的LOH作为恶性血液病的分类方法”?

我们正在努力提倡通过染色体基因组阵列分型(CGAT)来鉴定拷贝中性的杂合性缺失(cnLOH)的作用,且最近在《Cancer》期刊上评论了cnLOH的临床应用。目前,WHO、NCCN和ELN的指南中都没有包含cnLOH,作为诊断或预后的分类工具。然而,有证据表明,cnLOH是一个非常重要的分类工具,故我们主张将其用于AML的诊断和治疗。随着证据越来越多,我们希望国际指南将cnLOH的评估融入诊断和预后流程中。

4. 新的分子检测方法的临床验证

CGC 2015上有一个关于临床验证的会议。每个人的做法都略有不同。这取决于技术通用性和实验室主任的舒适度。对于那些拥有丰富的平台技术经验来解释结果的主任而言,这比较容易 – 对于这一部分,验证将不那么广泛。一般情况下,目前已经有了指南:ACMG、AMP都有芯片检测的通用指南。肿瘤学则涉及到更多的验证,因为我们不能在100%的细胞中观察到异常。我们需要考虑肿瘤负荷,有时只有20-30%或更少。所以就有检测低水平嵌合的问题,特别是在分子检测中。因此,对于癌症,我们需要考虑以下几方面的验证:

1. 验证组中由样本类型造成的预分析影响(Pre-analytical effects):例如新鲜或冷冻的组织、FFPE、细胞遗传学细胞沉淀、细针穿刺(FNA)、CSF、血液、骨髓等。
2. 足够数量的正常和异常样本,以便容忍特定平台的假象。这将有助于为cnLOH、拷贝数变异和拷贝数异常等建立适当的假阳性划分范围。
3. 分析灵敏度/特异性:重要的是建立检测极限,而精确定量是次重的指标。
4. 临床有效性 – 与现行标准(细胞遗传学或FISH)进行比较,以便验证此平台对检出率的改进提高程度有多大。需要建立参考范围和检测性能的特征参数。

立即索取Affymetrix CytoScan HD平台的详细资料

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