中国科学家11月参与发表多篇Nature文章

　　生物通报道：11月中国学者参与的多项研究在Nature杂志及其重要子刊上发表，其中包括冷冻电镜技术，一种过氧桥键生物合成新机制，以及TET蛋白底物偏好性机制等。

首先来自复旦大学生物医学研究院徐彦辉教授课题组揭示了TET蛋白底物偏好性机制，对研究多种疾病的发病机制,尤其对血液肿瘤（如髓系白血病）治疗性药物开发有重大意义。

这篇题为“Structural insight into substrate preference for TET-mediated oxidation”（晶体结构揭示TET蛋白介导的氧化反应底物偏好性机制）的研究论文，首次报道了TET蛋白对三种DNA甲基化衍生物不同催化活性的分子机制，为基因组中5-羟甲基胞嘧啶相对稳定存在提供了分子水平的解释。

徐彦辉课题组的生化实验表明，TET蛋白对5mC具备很高活性(产生5hmC)，而对5hmC(产生5fC)和5fC(产生5caC)的活性很低。TET蛋白就如同连续的三个扶梯，在转化不同碱基的情况下，其转化速度明显不同，导致产生较多的5hmC和少量的5fC及5caC (如图所示)。结构研究发现，5mC在TET蛋白催化口袋中的取向使得它很容易被催化活性中心俘获并被氧化为5hmC。5hmC和5fC由于已经有氧的存在，其在催化口袋中被限制住，不容易发生进一步的氧化反应，导致TET蛋白对这两种碱基活性降低。在这样的催化能力差异下，TET会很顺利将5mC产生5hmC，一旦5hmC产生，TET将不容易使其进一步氧化为5fC和5caC，导致细胞内5hmC相对稳定，并且其含量远远高于5fC和5caC。在特定的基因中区域，TET蛋白可能被特定的调控因子激活，会跨越能垒阻碍产生高活性的TET，连续氧化为5fC和5caC。这使得5mC在TET蛋白催化下更容易被氧化为5hmC。这一发现解决了困扰表观遗传学领域的一个难题，也为揭示其他蛋白质逐步催化反应的分子机制提供了新思路和新方法。

其次，中科院微生物研究所张立新带领的973项目组也首次展示了FtmOx1的晶体结构，以及FtmOx1分别与a-酮戊二酸和底物fumitremorgen B的共晶体结构，并通过详尽的酶学实验证实了FtmOx1的功能。

最初，青蒿素要通过植物提取，但产量有限，远远满足不了市场的需求。科学家转而尝试用化学方式，但仍未成功应用于商业化生产。近年来，他们开始转向生物合成技术，并在转基因酵母中生产出青蒿酸——青蒿素合成的前体。但研究表明，青蒿素的生物活性与过氧桥键密不可分，换句话说，要想让青蒿酸变成青蒿素，就必须要有过氧桥键“穿线搭桥”。但过氧桥键又必须通过相关催化酶才能生成，因此找到过氧桥键合酶成为了学界的期盼。

张立新项目组大胆猜测，过氧桥键合酶可能来源于与黄花蒿共生的真菌中，并试图从自主构建的海洋微生物天然产物库中发现这类含有过氧桥键的化合物及其相应的催化酶。通过与973海外团队成员美国波士顿大学刘平华教授课题组和德克萨斯大学奥斯汀分校张燕教授课题组密切合作，他们从几株曲霉和靑霉中分离出具有抗感染等多种生物活性的含过氧桥键萜类吲哚生物碱化合物震颤真菌毒素，并解析出该化合物中的过氧桥键是由一个依赖a-酮戊二酸的单核非血红素酶FtmOx1催化合成。他们在文章中首次展示了FtmOx1的晶体结构，以及FtmOx1分别与a-酮戊二酸和底物fumitremorgen B的共晶体结构，并通过详尽的酶学实验证实了FtmOx1的功能。

此外来自华南农业大学动物科学学院孙京臣教授与美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的周正洪教授等合作，发表了关于家蚕质多角体病毒（BmCPV）的高分辨冷冻电镜研究成果。

该研究采用基于直接探测电子成像（Direct electron-counting）和非对称三维重构（Asymmetric reconstruction）的冷冻电镜技术，揭示了BmCPV病毒基因组处于活性转录状态时（t-CPV）内部核酸与蛋白质的相互作用关系，将冷冻电镜技术从观察病毒表面结构深入到了内部结构。另外，双链RNA病毒是病毒中最大的类群，其中轮状病毒作为双链RNA病毒家族最知名的病毒之一，每年引起接近百万的新生儿死亡，因此该成果也将推动人类、动物等类似病毒增殖复制机制的研究，为临床病毒病的防治等提供重要的借鉴和依据。

（生物通：万纹）