“大脑行动”催生神经学研究的新技术

【字体: 时间:2015年11月09日 来源:生物通

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  今年10月1日,美国国立卫生研究院(NIH)宣布将提供3800万美元的研究经费,作为奥巴马总统提出的大脑行动(BRAIN Initiative,全称为“推进创新神经技术大脑研究行动”)中的一部分。负责这项行动的美国神经疾病与中风研究所(NINDS)强调,资助将侧重于新的工具和技术。

今年10月1日,美国国立卫生研究院(NIH)宣布将提供3800万美元的研究经费,作为奥巴马总统提出的大脑行动(BRAIN Initiative,全称为“推进创新神经技术大脑研究行动”)中的一部分。负责这项行动的美国神经疾病与中风研究所(NINDS)强调,资助将侧重于新的工具和技术。

在过去的十年间,神经科学领域涌现出很多的新技术,从Brainbow和fMRI,到光遗传学和连接组学。大脑行动的目标是利用这些工具来弄清楚大脑如何工作,这不是在细胞水平上,而是在整体上。

对于神经元如何在细胞水平工作,NINDS的神经学家Edmund Talley已了解了不少。“我们不知道的是,神经元如何共同发挥作用,解码整个大脑中的信息。”他认为,大脑行动有望缩小这一差距。

据美国心理健康研究所(NIMH)的项目官员Michelle Freund介绍,这些资金将用于引导技术开发,以实现咨询委员会设定的九大目标。其中一个目标是,列出大脑的“部件清单”,也就是搞清楚大脑中所有的细胞类型。NIH资助了10个研究项目,它们采用不同的方法来解决这一问题。

这个领域的另一个项目由麻省理工学院的Ed Boyden领导,是个“高风险、高回报的项目”,旨在开发出解析突触的蛋白组成的工具,并在培养的神经元和完整的大脑组织中测试它们。研究小组建议使用一种称为DNA-PAINT的超高分辨率成像方法来检测神经突触的蛋白质。

此外,大脑行动也涉及到光遗传学,它利用光来控制神经元活动,并大规模记录神经元活动。后者可通过遗传编码的钙离子探针(GECI)来实现,如GCaMP6。在最近的一项研究中,西北大学的Jim Heys利用GCaMP6和双光子显微镜来同时记录小鼠内侧嗅皮层中几百个神经元的活动。

与传统的电极(tetrode)记录相比,这种技术意味着通量提高了几个数量级。过去,人们将微电极直接注入大脑,可同时记录20-100个神经元。如今,有了光学方法,实验可扩展到10,000个细胞,甚至100万个细胞。

新颖的显微镜技术也在开发之中。据蔡司显微镜部门的全球营销总监Jochen Tham介绍,神经学中常用的显微镜技术包括双光子或多光子显微镜,以及激光片层扫描显微镜(light-sheet microscopy)。Tham指出,这两种都不能对整个小鼠大脑进行成像。多光子显微镜可穿透到神经组织下0.5 mm,而激光片层扫描显微镜可从果蝇胚胎大小的样本产生完整的容积数据集。

洛克菲勒大学的Alipasha Vaziri和哥伦比亚大学的Elizabeth Hillman已收到经费,来开发加速容积成像(volumetric imaging)的工具。Talley解释道,尽管当今的显微镜很快,但它们无法在神经动作电位的时间(毫秒级别)内捕获大的组织。“我们正在资助不同的策略,实现不到一秒的容积成像,并有可能降至几十毫秒,”他说。

例如,Hillman提议优化她实验室开发出的一种技术,名为SCAPE(Swept, Confocally-Aligned Planar Excitation)显微镜,综合了激光片层扫描显微镜和激光扫描共聚焦显微镜,克服了两种技术的速度限制。她打算将其用于果蝇和小鼠的分析。Vaziri正在开发一种称为MuST(Multiplexed Scanned Temporal Focusing)的策略,能够带来快速的容积成像。

波士顿学院的电气工程师Siddharth Ramachandran也收到了大脑计划的资助,以开发一种新的多光子显微镜成像系统。据介绍,这个系统能够穿透组织达2 mm。

其他研究人员正使用扫描电子显微镜(SEM)以及自动化的样品制备和分析方法,在纳米规模定位神经连接,这是个巨大的技术挑战。在一篇发表于《Cell》的文章中,哈佛大学的Jeff Lichtman及其同事描述了如何定位一小块小鼠新皮层上的突触连接。虽然它只有1500 μm3,但这块组织包含了1407个轴突和193个树突,以及1700个突触。“出人意料的是,连接组学数据的分析竟然比图像的创建和注释更具挑战性,”他们写道。

另外一些技术绕过了困难的基因工程,以实现细胞类型限制的转基因表达。例如,明尼苏达大学的Daniel Schmidt及其同事正在开发一种新颖的病毒导入方法,能选择性地将转基因导入神经元,并表达一系列离子通道和受体。约翰霍普金斯大学的Seth Blackshaw及同事也在开发一种称为CRE-DOG的方法。这种形式的Cre重组酶只有在GFP存在时才能行使功能,诱导细胞特异的效应物表达。

一些大脑行动的研究也由美国国家科学基金会(NSF)提供经费。他们资助的研究人员包括卡内基梅隆大学的Steven Chase和Byrun Yu。据这个BrainHub计划的临时主任Alison Barth介绍,Chase和Yu正在研究运动皮层中的神经活动如何编码成运动。她表示,这些信息可用来推动大脑与计算机连接。“如果我们忘记了大脑与肌肉的连接,可利用这些信号来驱动机械臂,让瘫痪的人逐渐恢复生活质量,”她说。

这些当然不是全部,大脑行动还支持新的成像方式、微创的大脑记录策略,尤其是数据协调。Freund表示,大脑行动将产生大量不同类型的数据。挑战在于如何将它们整合成一个统一的数据集。也许,不久之后就会有答案。

(作者:Jeffrey M. Perkel / 生物通编译)

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