Nature子刊：操纵细胞质控的新方法

许多严重的人类疾病都和蛋白质错误合成有关，为此细胞采用了一系列的质控机制，无义介导的mRNA降解（NMD）就是其中之一。然而在某些疾病中，NMD反而对病情不利。冷泉港实验室的研究人员为此开发了一个基因特异性的NMD抑制方法，这一成果发表在十二月十四日的Nature Biotechnology杂志上。

　　

生物通报道：许多严重的人类疾病都和蛋白质错误合成有关，为此细胞采用了一系列的质控机制，无义介导的mRNA降解（NMD）就是其中之一。然而在某些疾病中，NMD反而对病情不利。冷泉港实验室（CSHL）的研究人员为此开发了一个基因特异性的NMD抑制方法，这一成果发表在十二月十四日的Nature Biotechnology杂志上。

基因启动之后细胞会生成一份RNA拷贝，编辑掉不需要的片段，再将最终版本的mRNA提供给蛋白质合成工厂（核糖体）。这一过程很容易被基因突变彻底搞砸。举例来说，终止信号一般出现在编码信息的末尾，指挥核糖体在适当的时候结束蛋白生产。无义突变会使编码信息变为终止信号，导致蛋白合成提前终止。通常细胞会注意到这种错误，并通过NMD程序降解错误的mRNA，阻止它们翻译为蛋白。（延伸阅读：Science发现全新基因沉默机制）

不过，蛋白合成提前终止生成的短蛋白有时并没有害处，甚至还具有部分功能。为了在需要的时候恢复蛋白生产，Adrian Krainer领导研究团队开发了阻止NMD起作用的有效方法，用ASO（反义寡核苷酸）阻断特定外显子拼接复合体（EJC）的结合位点。

研究显示，停止信号与EJC之间的距离很重要，细胞发现EJC和停止信号在一定距离之内，就会招募NMD机器，停止mRNA读取并将其降解。“我们设计了一个能特异性阻断某种EJC的ASO，对其它mRNA剪切没有影响，”Krainer解释道。

“这种方法成功干扰了NMD靶标和降解错误mRNA的能力，”Krainer说。“让细胞生产更多有益的短蛋白。”在有些情况下，短蛋白没有功能甚至可能有毒，这时光用ASO进行干扰就没有意义了。不过可以将ASO与通读疗法结合起来使用，Krainer指出。通读疗法所用的药物可以阻止错误的停止信号发挥作用，但NMD机制限制它们的治疗效果。这项研究表明，将适当的ASO与通读疗法结合起来，能大幅增多细胞内的全长蛋白。

 

生物通编辑：叶予

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