Science解开长期存在的遗传学难题

为什么两个物种的杂交后代不能存活？

最近，美国犹他大学带领的一项研究，确定了一个长期寻找的“杂种不活基因”，当果蝇的两个物种相互交配时，这个基因可引起后代死亡或不育。这一发现揭示了新物种形成的遗传和分子过程，并可能为癌症的发展提供线索。相关研究结果发表在12月18日的《Science》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国犹他大学带领的一项研究，确定了一个长期寻找的“杂种不活基因”，当果蝇的两个物种相互交配时，这个基因可引起后代死亡或不育。这一发现揭示了新物种形成的遗传和分子过程，并可能为癌症的发展提供线索。延伸阅读：Nature子刊解决长期发育学谜题 。

相关研究结果发表在12月18日的《Science》杂志，本文主要作者、生物学家Nitin Phadnis指出：“几十年来，我们知道，这样的基因应该是存在的，我们的方法终于让我们找到了它。”

他说，一个物种的定义是，它不能与其他物种成功地繁殖，所以，了解物种形成，就要了解这些生殖障碍的发展。当有障碍阻止它们互相繁殖时，你就将它们称为新的物种。确定这些基因，揭示杂交不育或死亡的分子基础，是了解新物种如何进化的关键，也是自达尔文以来生物学中一直存在的一个大问题。”

一个大的惊喜是，使果蝇无法杂交的基因——命名为gfzf ，是一种“细胞周期调控基因”或“细胞周期检查点基因”， 如果发现缺陷，它通常参与停止细胞分裂和复制。但在新的研究中，该基因发生突变和被抑制时，就能让两个果蝇物种的雄性杂种后代存活下来。

gfzf基因进化的很快，这是生物学家所从杂种不活基因中所期望的。但也是一个惊喜，因为细胞周期检查点基因通常进化缓慢，因为它们在大多数生物体中是必不可少的“保守”基因。

Phadnis说：“gfzf可导致果蝇杂种死亡或不育，这个发现对于癌症生物学真的非常重要。癌症生物学家感兴趣的是细胞周期检查点，因为当它们出错（以及细胞增殖失控）的时候，会发展出癌症。生物学家想要了解其中的机制。这项工作表明，细胞周期监管机制中一些这样的组件，可能会迅速发生改变。”

Phadnis和他的同事们需要克服一些技术障碍，才能将gfzf认定为物种形成基因，并且他推测，使用类似的技术可以表明“在许多其他物种中，这类过程也可能是非常重要的。”

两种果蝇的故事
这项新研究涉及两种亲缘关系很近的果蝇，存在于世界各地：果蝇和拟果蝇。Phadnis说，果蝇已经存在了数百万年的时间，这项新研究，成功地解决了物种形成遗传学中一个最著名的案例，即，为什么这两个物种的杂交后代是不能存活的。

Phadnis说，自1910年以来，遗传学家们一直在寻求果蝇致死基因，当时他们第一次注意到两个物种之间的杂种后代是死的。

在过去的十年中，科学家们发现，当两个果蝇物种交配时，有两个其他的基因，对于杂种后代的死亡或不育发挥了作用：一个拟果蝇基因，命名为Lhr（lethal hybrid rescue），和一个果蝇基因，命名为Hmr（hybrid male rescue）。如果任何一个基因缺失，雄性杂种果蝇就能存活。但有证据表明，第三个未知的基因，也是杂种死亡或不育所必需的。

Phadnis称，当一个物种的两个种群被隔开时——通常是地理分离，会进化出新物种，因为它们的基因组中发生了变化，不能再相互兼容，致使现在的杂交种是不正常的。

他说，确定杂种不活基因是非常困难的。遗传学通常涉及育种，以确定引起一个特定功能或故障的基因。但是，如果杂交种是死亡或不育的，这就不能继续研究。

此外，遗传研究工具是为果蝇设计的——用于遗传学实验的果蝇而不是拟果蝇，早先的研究表明，拟果蝇携带有新发现的基因。最后，在自然果蝇种群中，研究人员没有分离和鉴定出新发现的杂种不活基因的突变体。

Phadnis说，所以我们想出一个办法，通过逆转两个果蝇物种之间的杂交不兼容，并对它们的基因组进行新一代测序，来避开传统的障碍。

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繁育存活的突变雄性杂交果蝇
Phadnis和同事给55000只雄性拟果蝇喂食一种致突变化合物，将突变的雄性拟果蝇与正常雌性果蝇进行交配，然后确定哪些突变基因，可让一些雄性杂种后代存活。在从幼虫到蛹的过渡期，所有杂交雄性通常都死亡，所以它们永远不会变成成虫。

由此产生的后代包括300000个雌性杂种——它们是不育的，但还活着，只有32个活的雄性杂种，也是不育的。只有六分之一的活雄性杂种还活着，由于突变抑制了身份不明的杂种不活基因，所以其他26个基因没有分析。

然后，研究人员对这六只雄性杂交果蝇的基因组进行了测序，并对两个亲本果蝇品系进行了测序。然后他们将六只活杂种雄性果蝇基因组的拟果蝇部分，与非突变的拟果蝇亲本品系的基因组，进行了对比分析。最终，Phadnis和同事在六只活杂种雄果蝇的每一只当中，总共发现了600到1200个新的突变。

研究人员惊奇地发现，在所有六个活杂种雄果蝇中，只有一个单一的拟果蝇基因是突变的：第三号染色体上的一个基因，命名为gfzf。因此，来自拟果蝇的gfzf基因，是杂种致死基因，通常有助于杀死雄性杂种，但是当被一个突变沉默时，就可让它们存活。

研究人员还不能在分子水平上了解gfzf基因的正常作用，但Phadnis计划继续进行研究。他还计划调查，当两种果蝇交配时是否有更多的基因参与了后代的无存活性。

为什么存在一个基因使杂交后代不能存活呢？随着时间的推移自然选择不应该消除它吗？Phadnis说，这样的基因被选定用于其他一些特性——研究人员还不知道是什么，杂交后代的死亡，是进化的一个偶然的结果。

Phadnis推测，gfzf可能是受到了自然选择的青睐，因为它有助于控制所谓的跳跃基因，后者会破坏必要的基因，从而产生引起致病的突变。

为什么“了解一个物种如何可以变成两个新物种”是非常重要？Phadnis说：“当我们还是小孩子时，我们发现的关于世界的第一件事情就是，地球上的物种的巨大数量和多样性。物种形成是产生这种多样性的引擎。因此，了解物种形成一直是一个长期的问题，即使在达尔文时代之前。现在，我们终于可以用创新的技术，来解决这些古老的、长期存在的问题。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
An essential cell cycle regulation gene causes hybrid inviability in Drosophila
ABSTRACT：Speciation, the process by which new biological species arise, involves the evolution of reproductive barriers, such as hybrid sterility or inviability between populations. However, identifying hybrid incompatibility genes remains a key obstacle in understanding the molecular basis of reproductive isolation. We devised a genomic screen, which identified a cell cycle–regulation gene as the cause of male inviability in hybrids resulting from a cross between Drosophila melanogaster and D. simulans. Ablation of the D. simulans allele of this gene is sufficient to rescue the adult viability of hybrid males. This dominantly acting cell cycle regulator causes mitotic arrest and, thereby, inviability of male hybrid larvae. Our genomic method provides a facile means to accelerate the identification of hybrid incompatibility genes in other model and nonmodel systems.