mTOR信号通路调节细胞能量代谢的机制

【字体: 时间:2015年12月10日 来源:生物通

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  细胞正常代谢过程需要持续的能量供给, 而线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成ATP的主要场所. mTOR 作为细胞营养感应和能量调节因子, 调控细胞的新陈代谢以及细胞周期进程和细胞生长.

  

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生物通报道:细胞正常代谢过程需要持续的能量供给, 而线粒体是细胞内氧化磷酸化和合成ATP的主要场所. mTOR 作为细胞营养感应和能量调节因子, 调控细胞的新陈代谢以及细胞周期进程和细胞生长. 来自中国科学院亚热带农业生态研究所,湖南植物功能成分利用协同创新中心等处的研究人员综述了mTOR对细胞线粒体功能的调控机制, mTOR 与AMPK在细胞内交互调控能量平衡以及mTOR整合氨基酸和能量感应通路, 以期为营养学或药理学中对癌症以及肥胖和糖尿病等代谢性疾病的干预和治疗提供指导.

线粒体是细胞中产生能量的主要细胞器, 是真核生物进行有氧代谢的重要部位, 是糖类、脂肪和氨基酸最终氧化释放能量的场所. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin, mTOR)包括mTOR复合物1(mTOR complex 1, mTORC1)和mTOR复合物2(mTOR complex 2, mTORC2), 是细胞营养感应和生长的中心调控子, 通过调控mRNA的翻译调节很多生理过程, 包括自噬作用、核糖体生物合成、细胞骨架的重组和代谢相关基因的表达等.

近年来研究表明, mTOR 也是细胞能量感应分子, 能感知能量状态, 并调控其下游的信号通路, 从而调节细胞的新陈代谢以及细胞周期进程和细胞生长, 因此成为肥胖和2 型糖尿病等代谢性疾病治疗的新靶点.

在这篇综述中,作者介绍了mTORC1对线粒体功能的调节、mTORC2对能量平衡的调节、mTOR与AMPK交互调控细胞能量平衡和mTOR整合氨基酸和能量感应通路四方面内容。其中指出,能量代谢平衡调控是由多个与之相关的信号通路所介导, 其中腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP- activated protein kinase, AMPK)信号通路和mTOR信号通路在细胞内共同构成一个合成代谢和分解代谢过程的开关.

同时,研究也已证实mTOR可通过汇聚和整合来自于营养、生长因子、能量和环境胁迫对细胞的刺激信号, mTOR感应细胞的营养与能量状态, 进而调控细胞存活与代谢以应对环境变化. 最新的研究发现, 细胞还能通过mTOR-MDM2-Drosha信号通路调控抑制细胞凋亡的miRNA的生物合成, 维持细胞存活.

在mTORC1上游多种调控因子中, 氨基酸作为蛋白质合成的基本结构且提供能量产生的底物而倍受关注. 氨基酸通过代谢生成α-酮戊二酸(α- ketoglutarate, AKG)或直接进入TCA, 改变细胞内AMP和ATP水平, 通过AMPK和mTORC1的交互作用调控能量代谢. 亮氨酸是激活mTORC1信号通路最有效的氨基酸. 亮氨酸通过mTOR通路刺激p70S6K的磷酸化某种程度上是通过氧化脱羧提供线粒体能量和谷氨酸脱氢酶的变构激活, 这也证实了亮氨酸部分通过影响线粒体功能和AMPK而调控mTOR功能的假说. 雷帕霉素处理后, 细胞内的部分氨基酸含量显著增加, 其中精氨酸就增加了42.2%, 这可能是通过提高了氨基酸转运载体的表达量来提高氨基酸的摄入, 从而对mTOR抑制后作出反馈来补偿TCA 消耗的中间产物.

近年来的研究主要关注在细胞代谢的关键细胞器—溶酶体, 氨基酸会使mTORC1转移到溶酶体并活化. 氨基酸的这种激活作用依赖于Rag GTPase, Ragulator复合体和v-ATPase(vacuolar H+-adenosine triphos-phatase). 但是, 不同氨基酸对mTORC1呈现差异性调控, 亮氨酸对mTORC1的激活依赖于Rag GTPase, 但谷氨酰胺的激活作用并不需要调节因子, 但需要v-ATPase和Arf1 GTPase起作用.

最后文章指出, mTOR 能够通过调控RNA翻译、线粒体基因转录或者磷酸化线粒体蛋白来调控线粒体功能, 还参与糖酵解通量与线粒体呼吸平衡. mTOR与AMPK在细胞内交互调控能量平衡, 维持细胞的正常生理活动. 由于mTORC1对营养物质和能量感应以及细胞生长的调节作用, 在癌症以及肥胖和糖尿病等疾病中已有较深入的研究, 进一步解析mTORC1信号感应途径、明确感应机制, 对寻找代谢性疾病治疗的新靶点具有重要的意义.

(生物通)

原文检索:

肖昊, 谭碧娥, 吴苗苗, 等. mTOR信号通路调节细胞能量代谢的机制. 中国科学: 生命科学, 2015, 45: 1124–1131
Xiao H, Wu M M, Shao F Y, et al. Regulatory mechanism of mTORsignaling pathway on cell energy metabolism. SCIENTIA SINICA Vitae, 2015, 45: 1124–1131, doi: 10.1360/N052015-00132

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