中国科学家Nature子刊:对抗癌症和炎症的新武器

【字体: 时间:2015年03月31日 来源:生物通

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  来自中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和苏州大学等处的研究人员证实,复杂天然产物Ainsliadimer A可通过共价结合一个保守的半胱氨酸选择性抑制IκKα/β。其具有巨大的潜力用于开发对抗癌症和炎症的新疗法。研究成果发表在3月27日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

  

生物通报道  来自中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和苏州大学等处的研究人员证实,复杂天然产物Ainsliadimer A可通过共价结合一个保守的半胱氨酸选择性抑制IκKα/β。其具有巨大的潜力用于开发对抗癌症和炎症的新疗法。研究成果发表在3月27日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

任职于中国医学科学院/北京协和医学院、北京生命科学研究所和北京大学的雷晓光(Xiaoguang Lei)研究员,与苏州大学的何苏丹(Sudan He)教授是这篇论文的共同通讯作者。雷晓光研究员的主要研究方向是复杂天然产物全合成、应用活性小分子探针的化学生物学研究、以及创新药物研究中新的药物靶点发现。何苏丹教授的研究领域包括ROS依赖性细胞坏死途径的研究和巨噬细胞死亡的研究。

NF-κB是一类由多基因家族NF-κB-Rel形成的复合物,在脊椎动物中,包括5个亚基:p105-p50(NF-κB1), p100-p52(NF-κB2), p65 (RelA), c-Rel 和 RelB。NF-κB主要通过两条信号通路被激活。

第一条为经典途径,NF-κB二聚体与IκBα结合,其核定位信号与DNA结合结构域被抑制蛋白IκBα所遮掩。细菌和病毒感染以及一些配体(TNF、IL-1、LSP、CD40L)能够与细胞表面的相应受体结合,结合有配体的受体能够将一些接头蛋白募集到受体的胞质侧结构域,而这些接头蛋白能募集Iκ激酶(IκK)复合体与之结合,激活后的IκK复合体将IκB的两个保守的丝氨酸残基磷酸化。被磷酸化后的IκB将被泛素化,最终由26S蛋白酶体降解。被释放的NF-κB进入核内作用于靶基因。

在旁路途经中,信号分子与受体的结合将活化NF-κB诱导激酶NIK,活化的NIK磷酸化IκKα,被激活的IκKα复合体将P100磷酸化。磷酸化导致P100的部分水解,由P100转变为P52,其核定位信号和DNA结合结构域被暴露,能与RelB组成复合体入核激活把位点。

NF-κB几乎在所有的细胞内都有表达,在遇到创伤、低氧、理化刺激和其他应激情况下,NF-κB被大量激活和核转运,通过诱导各种细胞因子、化学因子、粘附分子、酶和抗微生物的多肽的转录,迅速激活免疫应答,从而在炎症反应中起到中心环节的作用。在过去十几年里,研究人员对于NF-κB在癌症机制中的作用也进行了大量深入地研究。已经在许多肿瘤及其发展的不同阶段发现了异常激活的NF-κB。因此,如果能通过小分子抑制剂来降低NF-κB活性,对于这些疾病将具有重要的治疗意义(延伸阅读:中山大学宋尔卫教授Cancer cell揭示抑癌非编码RNA )。

在这篇新文章中,研究人员报告称证实了一种复杂的天然产物ainsliadimer A是一种有力的NF-κB信号通路抑制剂。Ainsliadimer A可选择性结合IKKα/β保守的46位半胱氨酸残基,通过变构效应抑制它们的活性,从而抑制经典和非经典的NF-κB信号通路。值得注意的是,ainsliadimer A可以诱导各种癌细胞死亡,并抑制体内肿瘤生长以及内毒素介导的炎症反应。

这些研究结果不仅证实了ainsliadimer A是强有力的IKKα/β抑制剂,还表明了ainsliadimer A可以作为先导化合物用于开发出治疗癌症和炎症性疾病的性药物。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Ainsliadimer A selectively inhibits IKKα/β by covalently binding a conserved cysteine

Aberrant activation of NF-κB is associated with the development of cancer and autoimmune and inflammatory diseases. IKKs are well recognized as key regulators in the NF-κB pathway and therefore represent attractive targets for intervention with small molecule inhibitors. Herein, we report that a complex natural product ainsliadimer A is a potent inhibitor of the NF-κB pathway……

作者简介:

雷晓光 博士

2001年本科毕业于北京大学化学与分子工程学院,2006年获得美国波士顿大学理学博士学位,2006-2008年在美国哥伦比亚大学和斯隆-凯特林癌症研究中心从事生物有机化学博士后研究;2008年底全职回国,曾任天津大学药物科学与技术学院教授,北京生命科学研究所高级研究员,化学中心主任;2014年初全职加入北京大学化学与分子工程学院化学生物学系,任特聘研究员,博士生导师,同时任北京大学合成与功能生物分子中心,北大-清华生命科学联合中心研究员;中国化学会、药学会,美国化学会,中美化学教授协会,国际化学生物学会会员;国家中青年科技创新领军人才(2013),优秀青年基金获得者(2012);曾获得国际化学生物学会首届青年化学生物学家奖(2013),中国化学会青年化学奖(2013),中国药学会“施维雅青年药物化学奖”(2013),Thieme Chemistry Journal Award (2013),和药明康德生命化学科研奖(2010)等多项学术荣誉。

研究方向:致力于应用新颖的活性小分子和化学手段去系统深入地研究重要生命过程,阐明生物信号传导通路中新的分子作用机制,去验证全新的药物靶点从而帮助解决重大医学难题。

何苏丹

教授,博士生导师

教育背景:
1998年-2002年 浙江大学 生物学 学士
2002年-2008年 北京协和医科大学 生化与分子生物学 博士 (期间2004-2008年在美国德州大学西南医学中心学习)
2008年-2010年 北京生命科学研究所 生物医学 博士后

工作经历:
2010年-2011年 苏州大学唐仲英血液学研究中心 特聘副教授

 

 

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