同济大学Nature子刊揭示癌症转移新机制

来自同济大学医学院、广西医科大学和日本千叶大学医学研究生院的研究人员证实，Wnt共受体LRP5/6通过直接结合Frizzled，阻止了Frizzled调控的肿瘤转移。这一研究发现发表在4月22日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

　　

生物通报道  自同济大学医学院、广西医科大学和日本千叶大学医学研究生院的研究人员证实，Wnt共受体LRP5/6通过直接结合Frizzled，阻止了Frizzled调控的肿瘤转移。这一研究发现发表在4月22日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

同济大学医学院的朱伟东（Weidong Zhu）教授、刘上峰（Shangfeng Liu）副研究员和广西医科大学的赵永祥（Yongxiang Zhao）教授是这篇论文的共同通讯作者。

从水螅、昆虫到脊椎动物的不同种族个体中都存在一个极其保守的信号转导途径，它的信号分子是Wnt蛋白家族成员，故称为Wnt信号转导途径。Wnt信号途径调节控制着许多生命过程，包括生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等；也包括细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡等。它在高等动物的胚胎发育过程中主要参与细胞的增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等。同时Wnt信号途径也与肿瘤发生密切相关，有十几种目前已知的高发性癌变源于Wnt信号转导途径的失调（延伸阅读：Nature揭示Wnt信号的负调控开关 ）。

根据Wnt蛋白转导信号的方式，学者们将Wnt信号转导途径分为经典Wnt信号途径和非经典Wnt信号途径。研究证实，Wnt蛋白可与细胞表面特异性受体卷曲蛋白（Frizzled）受体和辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP5/6）结合启动Wnt信号途径。Frizzled家族多是完整的膜蛋白，为7次跨膜蛋白，结构类似于G蛋白偶联型受体，其胞外N-末端具有富含半胱氨酸的结构域，能与Wnt特异结合。而低密度脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6是一类具有单次跨膜结构的受体蛋白。Frizzled和LRP5/6对于Wnt信号的跨膜传导都是必需的。

在这篇新文章中研究人员报告称，发现Frizzled和LRP5/6彼此发生了直接相互作用，这种互作受到LRP6胞外结构域的调控。重要的是通过直接结合Frz，LRP5/6能够阻止Frz调控的非经典信号通路激活，以及非经典信号通路介导的肿瘤转移。在体外研究人员证实抑制內源LRP5/6可以促进非侵袭的肿瘤细胞发生迁移，而一种可溶的LRP6胞外结构域重组蛋白可在体内外抑制侵袭性肿瘤细胞的迁移和转移。此外，他们还发现膜LRP5/6的表达水平与小鼠和人类乳腺癌转移呈负相关。

新研究提出了从前未知的一种受体互作模式，揭示出了LRP5/6抑制非经典Wnt信号通路的一种机制，并表明了临床上有可能可以利用这一LRP6胞外结构域来阻止癌症转移。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

LRP5/6 directly bind to Frizzled and prevent Frizzled-regulated tumour metastasis

How Wnt signalling including canonical and non-canonical pathways are initiated at the cell surface is not completely understood. Here we report that Wnt receptor Frizzled (Frz) and theco-receptors LRP5 and LRP6 (LRP5/6) directly interact with each other and this interaction is regulated by the LRP6 ectodomain. Importantly, through direct binding to Frz, LRP5/6 are able to prevent Frz-regulated non-canonical pathway activation and further non-canonical pathway-mediated tumour metastasis……

作者简介：

朱伟东：2009年12月开始受聘为同济大学特聘教授，在同济大学医学院以及附属东方医院心血管病研究所担任实验室副主任，在东方医院协助建立了国内首家规模最大的医学转化中心。在科研方面，在实验室原来的基础上，指导建立了心脏发育与干细胞，心力衰竭，动脉粥样硬化，心脏肥大以及癌症转移研究等专业研究小组。在研究中所取得的主要学术成绩如下：1)在心脏疾病方面的研究：a，发现了丝裂素活化蛋白激酶家族(MAPK)参与了心肌肥厚以及心肌细胞凋亡等过程的新机理；b，发现了心脏特异的转录因子Nkx2-5的点突变导致的先天性心脏病的新机理；2) 在心脏再生治疗方面的研究：发现了新的心肌细胞分化诱导因子IGFBP-4。

刘上峰：同济大学医学院副研究员。目前有国家973重大课题子课题1项，上海市自然科学基金1项，主要致力于干细胞调控自身免疫相关信号转导、DNA损伤等方面的研究。曾在国内外核心杂志发表文章20余篇。

赵永祥，广西医科大学副校长。国家科技部支撑计划评审专家，国家科技部国际合作计划战略专家、项目评审专家，国家自然科学基金、国家教育部博士点专项基金、国家卫生部科研基金评审专家，省自然科学基金重点项目、省科技计划重点项目评审专家，美国癌症学会(AACR) 会员。Nature等5个国际SCI杂志审稿专家，亚太热带医学杂志（SCI）常务编委。主要从事生物靶向诊断与治疗研究。先后负责完成与正在主持的国家科技部国际合作重大项目、国家“211工程”重点学科重大项目、国家“985工程”博士点学科重大专项、国家自然科学基金、国家教育部新世纪优秀人才支持计划、国家人事部留学回国人员科技择优项目等国家级课题11项，省级课题10项，副省级课题1项，参与美国NIH国际合作项目2项；已在国内外核心期刊上发表论文43余篇，其中SCI文章28篇，通讯作者单篇最高影响因子IF=39.08。先后获国际学术成果奖1项、部省级成果奖3项。国家专利受理9项、授权专利3项，PCT国际专利3项。创建了两个国家药物临床试验机构，为新药转化奠定了坚实的基础。所在研究组创新性地研发出的异源性肿瘤疫苗处于国际前沿水平。